Sonic Hedgehog Yolağı ve Medulloblastoma

Bir benzidimidazol türevi olan bu bileşik, siklopaminden daha düşük konsantrasyonlarda SHH yolağını engeller. Ptcl/p53 farelerini farklı dozlarda HhAntag-691 ile ve aynı zamanda araçla tedavi edildi ve tedavinin medulloblastomda aşırı eksprese edilen birkaç genin doz bağımlı bir down-regülasyona yol açtığı farkedilmiş oldu.

Çalışmada, medulloblastomda aşırı aktif SHH sinyalinin bastırılmasının in vivo tümör regresyonuna neden olup olamayacağı ortaya koyuldu.

Farelerin ptcl1

Çalışmada, medulloblastomda aşırı aktif Sonic Hedgehog sinyalinin bastırılmasının in vivo tümör regresyonuna sebep olup olmadığı araştırıldı. Tüm Ptcl1/p53 fareleri spontan olarak 2 haftalık iken medulloblastom meydana gelir ve hastalıktan 16 hafta sonra ölürler. Tümör gelişiminin kısa zamanda ve %100 oranında oluşu, bu fare suşunun, Sonic Hedgehog yolağı inhibitörlerinin terapötik potansiyelini doğrulamak için çok uygun olduğunu gösterir. Bu özellikle, SHH yoluna bağımlı tümörler söz konusu olduğunda, bu yolun kültüre edilmiş medulloblastoma hücrelerinde azaltarak düzenlendiğini gösterdiğinden, SHH yolağının baskılanmasına dayanan test terapileri için bunları etkisiz hale getirdiği ortaya koyulmuş. Bu problemlerden kaçınmak için, beyne kolayca iletilen ve Smo'ya bağlanarak SHH sinyallemesini bastıran yeni, küçük moleküllü bir SHH yolağı HhAntag-691 inhibitörü kullanarak yapılan in vivo çalışmalara güveniliyor.

Sonic Hedgehog Yolağı ve Medulloblastoma

Sonic Hedgehog'un Kanser ile İlişkisi

Sonic Hedgehog

Normalde hücrelerde belli düzeyde aktif halde hh sinyal aktivitesi bulunmaktadır. Bu aktivitenin bazen baskılanması ya da anormal olarak artması hücrede işlevsel bozukluklara sebep olur.Çoğunlukla da sinyal aktivitesinin farklı bölgelerdeki artışı ile kanserli hücreler oluşmaktadır.

Normal hücrede hh ligandı yokken yolak suskun ve genler kapalı haldedir. Kanserli hücrede hh ligandı varlığı ile genler açık hale gelir. Bu genler mutasyonlarla, sürekli hücre çoğalmasına ve metastaza sebep olur.

Hh sinyal aktivitesinin düzensiz olduğu bölgelerde; bazal hücreli karsinoma, medulloblastoma, pankreas, meme, prostat, akciğer kanserlerinin olduğu bilinmektedir.

Farklılaşma

Mahir Can Şenkuş

Beyin tümörleri, sadece erişilebilir anatomik konumlarının daha zor oluşu nedeniyle değil, aynı zamanda pediatrik beyin tümörleri söz konusu olduğunda nispeten daha seyrek oldukları için, özellikle zorluk çıkarmaktadırlar.

Medulloblastoma ile

Sonic Hedgehog İlişkisi

Sonic Hedgehog Sinyal Yolağı

Medulloblastom, tedavileri tatmin edici olmayanlar içinde en sık rastlanan malign pediyatrik beyin tümörüdür. Sonic Hedgehog sinyal yolağı bu hastalığın patolojisinde önemli bir rol oynamaktadır.

Bu yolağın, küçük moleküllü bir inhibitörünün, transgenik bir fare medulloblastom modelinde ortaya çıkan tümörleri geriletebileceği konusunda kanıtlar içeren çalışmaya yol alıyoruz.

Burada SHH inhibitörlerinin bazı maligniteleri tespit yolunun önünü açabileceği düşünülmektedir.

Hücrelerin en önemli özelliklerinden bir tanesi otokrin, parakrin, endokrin sinyallere yanıt vermeleridir. Bir sinyal molekülü reseptörüne bağlandığında hücre çoğalması, farklılaşması, hareketi, metabolizması ve davranışı gibi hayati olayların düzenlenmesinde görevli bir takım hücre içi yanıtları başlatır. Burada parakrin hücrelerden salgılanan sinyal moleküllerinden Shh(sonic hedgehog) ele alınmaktadır.

SHH(Sonic Hedgehog) morfogen olarak davranan ve önemli gelişimsel süreçleri kontrol eden hedgehog ailesine ait bir proteindir. Hedgehog genleri hücre farklılaşması ve hücre çoğalmasını yönetmektedir. Doku kalıbının oluşumunda önemli rol oynamaktadır. Ayrıca embriyogenezi yöneten önemli bir moleküldür. İnsanda ekstremitelerin, gözlerin, dişlerin, kas yapılarının, sol sağ asitmetrisinin, sinir sisteminin, akciğerlerin, bağırsakların oluşumunda ve kıkırdak farklılaşmasında rol almaktadır.SHH yolağındaki düzensizlikler birçok hastalığa, doğum kusurlarına ve kansere sebep olmaktadır.

Sonic Hedgehog Nedir?

Sonic Hedgehog en güçlü ve en çok eksprese olan proteindir. Gen lokasyonu olarak 7.inci kromozomun q kolunun 36.ıncı pozisyonundadır.

Sonic hedgehog tespit edilmiş en iyi morfogen örneğidir. Sonic Hedgehog; hedgehog olarak bilinen, memelilerde bulunan sinyal yolak proteinleri(ligand) ailesinin üç tanesinden biridir. Bu ligandın anahtar rolü Vertebralılarda organogenezi düzenlemektir. Örneğin; kanat gelişimi, parmak büyümesi ve beyin organizasyonunda. Bu model bir molekülün gradient konsantrasyonuna göre yayılmasıdır. Konsantrasyon değişikliği embriyo gelişimindeki hücreler üzerinde farklı etkiler yaratmaktadır. Erken gelişim sürecinde, morfogen gradientinin dağılımı(az ya da çok olması) farklı hücre tiplerini meydana getirmektedir. Morfogen, hücre farklılaşmasında konsantrayona bağlı olarak hücreleri etkilemektedir.

Sonic hedgehog erişkin hayatta da önemlidir. Erişkin kök hücre bölünmelerini ve bazı kanser gelişimlerini kontrol eder.

Medulloblastomaya ait çeşitli genetik alt tipler bulunurken burada açıklanan çalışma, SHH yolağının engellenmesi nedeniyle ortaya çıkan tümörler ile ilgilidir.

SHH'deki mutasyonların medulloblastomaya katkıda bulunduğu yönündeki ilk gösterge, PTCH1 geninde germ hattı mutasyonlarını taşıyan Gorlin Sendromlu hastaların medulloblastomaya yatkınlığı bulunmasıydı.

Sonic'in Dikenleri

Hedgehog genleri hücre büyümesi, hayatta kalma, hücre kaderi(apoptosis, görevlendirme, vs...) ve vertabralılarda vücut planının kontrol etmektedir.

Keşif Yolculuğu

• Hh sinyal yolağındaki kusurlar fetusta beyin, yüz ve diğer orta hat anomalileri ortaya çıkartmaktadır.
• Önbeyin gelişim bozukluğu sonucu oluşan holoprosensefali, ayrıca mikroensefali ve siklopi, burun gelişiminin olmaması ve yarık damak bunlar arasındadır.
• Doku homeostazının sağlanmasında hedgehog sinyalleri kritik bir rol oynamaktadır.
• Sonic Hedgehog sinyal molekülünün vertebralı gelişimi sırasında merkezi sinir sisteminin oluşumunda rolleri bulunmaktadır. Özellikle nöral tüp oluşumunda etkileri büyüktür.
• Hedgehog genleri Drosophila melanogaster’de segmentasyonu, tavuk kanadında parmakların oluşumunu kontrol etmektedir.

Sonic Hedgehog'un Keşfi

Christiane Nusslein-Volhard ve Eric Wieschaus yeni doğmuş Drosophila yumurtaların nasıl segmentli embriyo haline geldiğini bulmak için Heidelberg’deki Avrupa Moleküler Biyoloji Laboratuvarı’nda çalışmaya başlamışlardır. Bu iki araştırmacı mikroskop altında normal ve mutant larvaları incelemiş ve segmentli yapıya gidinceye kadar bu prosedürü hangi genlerin kontrol ettiğini bulmayı amaçlamışlardır. Ve 1980 yılında mutant olan diken gibi çıkıntılara sahip olan larvaların dorsa-ventral organizasyonunu kontrol eden genini Sonic (kirpi) Hedgehog olarak adlandırmışlardır.

Gelişimsel genetikçi Edward B. Lewis ile erken embriyonik gelişim genetiği konusunda Nobel Tıp ödülünü 1995 yılında almışlardır.

Kaynaklar

• Elisabeth H. Villavicencio, David O. Walterhouse, and Philip M. Iannaccone; The Sonic Hedgehog–Patched–Gli Pathway in Human Development and Disease; Am. J. Hum. Genet. 67:1047–1054, 2000
• Haiying Cheng, Eirini Merika, Kostas N Syrigos, Muhammad Wasif Saif;Novel Agents for the Treatment of Pancreatic Adenocarcinoma; Highlights from the “2011 ASCO Annual Meeting”. Chicago, IL, USA; June 3-7, 2011
• Vishal Madan, MRCP, Dr John T Lear, FRCP, Rolf-Markus Szeimies, MD; Non-melanoma skin cancer; Volume 375, No. 9715, p673–685, 20 February 2010
• Eric Dessaud, Andrew P. McMahon, James Briscoe; Pattern formation in the vertebrate neural tube: a sonic hedgehog morphogen-regulated transcriptional network; Development 2008 135: 2489-2503
• Xin Zheng Wen Zeng Xiaohong Gai Qiuran Xu Chao Li Zheyong Liang Hang Tuo Qingguang Liu; Role of the Hedgehog pathway in hepatocellular carcinoma;Thursday, August 22, 2013
• Romer J., Curran T., Targeting Medulloblastoma: Small-Molecule Inhibitors of the Sonic Hedgehog Pathway as Potential Cancer Therapeutics; Cancer Res. 2005 Jun 15;65(12):4975-8.

Beyindeki en bol nöronal popülasyon olan, GNP, hücrelerin çoğalmasını yönettiği için, bu yol serebellumun normal gelişiminde çok önemlidir.

Normal gelişimsel süreçten sapması ile; bir GNP hücresi, uygun bir zamanda hücre döngüsünden çıkamaz ve nihayetinde bir tümör oluşturmak üzere genişleyen EGL'de kalır.

Teşekkürler, Thanks for your participation, Merci la participation, Grazie.