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Degradação de ácidos graxos e triacilglicerol
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Metabolismo de lipídeos
Prof. Farmac. Thiago Zacaron
Lipídeos
Diversas estruturas químicas que compartilham a propriedade:
INSOLUBILIDADE EM ÁGUA
Lipídeos
Ex.: Ácidos graxos, triacilglicerois, glicerofosfolipídeos e esfingolipídeos.
Quais são as funções?
Reserva energética, proteção, transporte e regulação
Casos clínicos
Al Martini continuou a abusar de álcool e a se alimentar mal. Após uma ingestão
particularmente alta de vodka, uma dor forte iniciou em seu abdômen
médio-superior, a qual se irradiou para o quadrante esquerdo superior e, posteriormente,
para o meio de suas costas. Ele começou a vomitar material não-sanguinolento
e foi levado à emergência do hospital com febre, freqüência cardíaca acelerada e
uma redução leve na pressão sangüínea. Ao exame físico, o paciente apresentava desidratação
e sensibilidade à pressão sobre o abdômen superior. O vômito e as fezes foram negativos para sangue oculto.
Amostras de sangue foram enviadas para o laboratório para uma série de testes
hematológicos e químicos, incluindo medida de amilase e lipase séricas e de enzimas
digestivas normalmente secretadas pelo pâncreas exócrino através dos ductos pancreáticos
para dentro do lúmen do intestino delgado.
Will Sichel teve vários episódios de dor leve nas costas e nas extremidades
inferiores durante o último ano, provavelmente causada por crises falciformes
pequenas. Ele, então, desenvolveu dor forte na porção superior direita do abdômen
irradiando para a porção baixa do tórax e do fl anco direitos 36 horas antes da
admissão na emergência. Segundo seu relato, a dor não é como a das crises que costuma
ter. Vômitos intratáveis iniciaram 12 horas após o aparecimento desses novos sintomas.
O paciente relata que sua urina é da cor de chá preto, e suas fezes estão agora com uma cor de argila clara.
Ao exame físico, sua temperatura corporal está levemente elevada, e sua freqüência
cardíaca está rápida. O branco de seus olhos (esclera) está visivelmente ictérico
(uma coloração amarelada causada pelo acúmulo do pigmento bilirrubina). Ele apresenta
estranha sensibilidade à pressão no abdômen superior direito.
O médico da emergência suspeita que Will não está em uma crise falciforme, mas
que ele tem uma colecistite aguda (infl amação da vesícula biliar) ou um cálculo biliar
alojado no seu ducto biliar comum, causando colestase (incapacidade de a bile chegar
ao seu intestino delgado a partir do fígado). O nível de hemoglobina do paciente estava
baixo, em 7,6 mg/dL (valores de referência = 12 a 16), mas inalterado em relação ao
seu basal de 3 meses atrás. O nível de bilirrubina total sérica era 3,2 mg/dL (valores de
referência = 0,2 a 1,0), e o de bilirrubina direta (conjugada) era 0,9 mg/dL (valores de referência = 0 a 0,2).
Foi iniciada a administração de líquidos intravenosos, e não foi permitido ao
paciente receber nada via oral. Um tubo nasogástrico foi introduzido e colocado em
sucção constante, e foi iniciada terapia sintomática para dor e náusea. Quando sua
condição se estabilizou, Will foi enviado para um exame de ultra-sonografi a de seu abdômen superior.
Caso clínico
Digestão dos triacilgliceróis
Esqueleto de glicerol
Esterificado com ácidos graxos
Digestão
Emulsificação com Sais biliares
Continuação
O excesso de álcool pode produzir tampões proteináceos nos ductos pancreáticos
pequenos, causando lesão por pressão retrógrada e autodigestão dos ácinos
pancreáticos drenados por esses canais obstruídos. Esse processo causa
uma forma de pancreatite aguda. Al Martini teve um episódio de pancreatite aguda
induzida por álcool sobreposto a um processo infl amatório mais crônico relacionado ao álcool – em outras palavras, uma pancreatite crônica. Como resultado da secreção diminuída de lipase pancreática através dos ductos pancreáticos e para dentro do lúmen do intestino delgado, a gordura da dieta não era absorvida em uma velocidade normal, e ocorreu a esteatorréia (fezes ricas em gorduras). Se a abstinência de álcool não permitir uma recuperação adequada da função de secreção enzimática do pâncreas, o Sr. Martini terá de tomar uma preparação comercial de enzimas pancreáticas às refeições, mesmo que elas contenham quantidades mínimas de gordura.
Caso clínico
A ultra-sonografi a do abdômen superior mostrou um cálculo biliar grande
alojado no ducto comum de Will Sichel com dilatação desse ducto, proximal
ao cálculo. Will foi agendado para uma colangiopancreatografi a retrógrada
endoscópica (ERCP; do inglês, endoscopic retrograde cholangiopancreatography).
(Uma ERCP envolve a canulação do ducto biliar comum – e, se necessário, do ducto
pancreático – por meio de um tubo passado pela boca e pelo estômago para dentro da
porção superior do intestino delgado). Com essa técnica, um cálculo pode ser capturado no ducto comum e removido para aliviar uma obstrução.
Se a obstrução do ducto comum for muito grave, a bilirrubina fl ui de volta para o
sangue venoso drenando do fígado. Como conseqüência, os níveis séricos de bilirrubina,
particularmente a fração indireta (não-conjugada), aumentam. Os tecidos, como
a esclera do olho, captam esse pigmento, o qual os faz fi carem amarelos (ictéricos).
A condição de Will Sichel era sufi cientemente grave para causar icterícia por esse mecanismo.
Sempre serão sintetizados quando houver excesso de ingestão de calorias
Síntese
Elongação
Principal fonte de C para síntese de ácidos graxos
Diferença das vias nos órgãos
Adipócitos não possuem Glicerolquinase
Qual a consequência disso para a produção de TAG nos adipócitos?
Síntese
Ácidos graxos e TAG
Estado alimentado de carboidrato
Ocorre no fígado e no tecido adiposo
Adipócitos X Estado nutritivo
O que vocês esperam do metabolismo de ácidos graxos nos adipócitos no jejum e após a refeição?
Adipócitos
Núcleo básico de esterol
Forma livre não esterificada
Colesterol
2/3 do colesterol do plasma: forma esterificada com ácido graxo
1/3 do colesterol do plasma
Colesterol
Absorção
Difusão controlada
Lúmen do Intestino delgado
Sangue
55%
Absorção
Enterócitos
Colesterol
Excreção
Fezes:
Colesterol dos sais biliares e excretado
Núcleo básico de esterol
Forma livre não esterificada
Síntese
Síntese do Mevalonato
Condensação de 2 Acetil-CoA
Adição do terceiro Acetil-CoA
Síntese do Mevalonato
Presente da membrana do retículo endoplasmático
Atividade regulada de diversas formas
Principal etapa da síntese do Colesterol
Formação dos isoprenos ativados
São utilizadas 3 moléculas de ATP para cada molécula de Mevalonato
Objetivo: ativar o C5 e a OH do C3
Formação de Isoprenos ativados
Isoprenos ativados
Isomerização
Formação do Esqualeno
Ataques cabeça-cabeça
Objetivo: condensar 6 Isoprenos Ativados de 5 carbonos para formar o Esqualeno de 30 carbonos
Formação do Esqualeno
24 C's na cadeira principal e 5 ramificações
Conversão do Esqualeno em Núcleo Esteroidal
Oxidação da ligação dupla para formação do epóxido
Conversão em Núcleo Esteróide
Ciclização para formar núcleo esteroidal
Série de reações complexas para formar o Colesterol
Regulação
Controle da transcrição
Regulação
Regulação por proteólise
Fosforilação
Destino
Hepatócito
Sangue
Células teciduais
Colesterol Livre
Colesterol
Destino
VLDL
Colesterol Esterificado
Hormônios
Vitamina D
Membrana Plasmática
Ácidos Biliares
Sais biliares
Vesícula Biliar
Sais biliares
Sais Biliares
Formação
Em qual órgão ocorre a síntese de sais biliares:
a) vesícula biliar
b) fígado
c) intestino delgado
d) enterócitos
Formação
O pK dos sais biliares é 6 e o pH no lúmen intestinal é 6, logo:
a) 50% está na forma protonada e 50% na forma desprotonada
b) 60% está na forma protonada e 40% na forma desprotonada
c) 40% está na forma protonada e 60% na forma desprotonada
Por que são chamados de sais biliares?
a) Porque possuem OH
b) Porque são derivados do colesterol
c) Porque formam sais de ácidos carboxílicos
O que justifica o sal biliar ser um emulsificante das gorduras da alimentação?
a) Possuem ácido carboxílico que oxida a gordura
b) Possui uma cadeia apolar e uma parte porte que proporciona intereção com a água e com a gordura, respectivamente
c) Possui uma cadeia apolar e uma parte porte que proporciona intereção com a gordura e com a água, respectivamente
Conjugação
Qual a consequência do pk dos sais biliares conjugados serem menores?
a) Gera uma maior quantidade de formas não ionizadas no intestino
b) Gera uma maior quantidade de formas ionizadas no intestino, piorando a absorção de vitaminas lipossolúveis
c) Diminui a formação de emulsão no intestino
d) Gera uma maior quantidade de formas ionizadas no intestino, melhorando a absorção de vitamina E
Ativação do sal biliar
Conjugação
Sais biliares conjugados
Destino
A consequência da ação bacteriana nos sais biliares é:
a) Aumento da reabsorção
b) Aumento da excreção
c) Diminuição da excreção
d) Aumento da absorção de nutrientes lipossolúveis
Transporte do colesterol no sangue
D
Como o excesso de colesterol precisa ser retirado dos tecidos e ser levado até o fígado, o ____ faz este transporte:
a) IDL
b) VLDL
c) HDL
d) LDL
Quais são as estruturas demonstradas na figura?
C
Quando o colesterol é sintetizado no fígado, ele não pode ser transportado livremente no sangue, umas vez que ele é:
a) Hidrofílico
b) Hidrofóbico
c) Insolúvel em gordura
d) Pesado
No sangue
Este processo é importante na prevenção do:
a) Câncer de mama
b) Cálculos biliares
c) Ateroscleroma
d) Pedra nos rins
A
B
Por isso, ele é transportado até os tecidos pela lipoproteína:
a) HDL
b) Glucagom
c) Insulina
d) VLDL e LDL
E leva gordura até o fígado através do:
a) Sistema circulatório
b) Sistema linfático
c) Artérias
d) Nervos
Os quilomícrons são formados no:
a) Intestino grosso
b) Fígado
c) Estômago
d) Intestino delgado
Caso clínico
Sabendo que a elevação de glicose sanguinea leva glicação de proteínas, como você espera que isso afetará o nível de LDL no sangue:
a) A glicação da VLDL dificulta o reconhecimento com o seu receptor de membrana, diminuindo a sua endocitose nos enterócitos
b) pacientes diabéticos possuem elevado HDL sanguineo, porque a glicação estimula a síntese de HDL
c)A glicação da LDL dificulta o reconhecimento com o seu receptor de membrana, diminuindo a sua endocitose nos hepatócitosa
Ivan Applebod foi revisado por seu médico.
O Sr. Applebod apresenta vários fatores de risco maiores para doença coronariana cardíaca (DCC), os quais incluem estilo de vida sedentário, obesidade exagerada, hipertensão, hiperlipidemia e, recentemente, diabetes melito não-insulino-dependente.
Infelizmente, ele não seguiu o aconselhamento de seu médico com relação à dieta para diabéticos planejada para produzir uma perda de peso significativa e também não seguiu um programa de exercícios aeróbicos. Como conseqüência, seu peso foi de 122,4 kg para 127,45 kg.
Após um jejum de 14 horas:
- Glicose sérica: 214 mg/dL (normal, < 110)
- Triacilglicerol sérico: 295 mg/dL (o nível desejado é 150 ou menos)
- Colesterol total: 314 mg/dL (o nível desejado é 200 ou menos).
- HDL-colesterol sérico está em 24 mg/dL (o nível desejado é ≥ 40 para homens)
- LDL-colesterol calculado é de 231 mg/dL (o nível desejado
para uma pessoa com dois ou mais fatores de risco para DCC é 130 mg/dL ou menos, entretanto, se um dos fatores de risco for diabetes melito, o nível de LDL-colesterol deve ser < 100 mg/dL).
Para ficar mais interessante
Baseado na tabela 34.1, qual deveria ser a recomendação de tratamento para Ivan:
a) Tratamento nutricional rigoroso e medicamentoso
b) Tratamento medicamento
c) Tratamento nutricional
d) Atividade física intensa
Caso clínico 02
Os níveis séricos de colesterol total e LDL-colesterol de Ann Jeina melhoraram apenas moderadamente após três meses de uma Dieta de Etapa I.
Três meses adicionais em uma dieta mais severa de baixa gordura (Dieta de Etapa II) produziram pequena melhora adicional.
Qual seria o próximo passo terapêutico?
a) O próximo passo terapêutico a ser iniciado é a terapia com fármacos
para baixar a pressão arterial;
b) O próximo passo terapêutico a ser iniciado é a terapia com fármacos
hipolipidemiantes;
c) O próximo passo terapêutico a ser iniciado é a terapia com insulina
Ann Jeina foi cuidadosamente acompanhada por seu médico após sobreviver
a um ataque cardíaco. Antes de ser liberada do hospital, após 14 horas de jejum:
- triacilglicerol:158 mg/dL (levemente acima do limite superior normal);
- HDL-colesterol: 32 mg/dL (o normal para mulheres é ≥ 50)
- Nível sérico de colesterol total: 420 mg/dL (valores de referência ≤ 200 para uma mulher com DCC conhecida).
- LDL-colesterol calculado: 356 mg/dL (o nível desejado para uma pessoa com doença cardíaca estabelecida é < 100).
O que justifica o uso da colestiramina e pravastatina?
Uma vez que Ann Jeina continuou sentindo dor no peito intermitente, apesar do bom controle de sua hipertensão e de ter emagrecido 9 kg, seu médico decidiu que um tratamento com dois fármacos para diminuir o nível de LDL colesterol no sangue deveria ser adicionado às medidas dietéticas já adotadas. Então, foi iniciado o tratamento com colestiramina, uma resina que liga alguns dos sais biliares no lúmen intestinal, e com pravastatina, um inibidor da HMG-CoA-redutase.
Diante nos níveis de plasmáticos apresentados, o que vocês recomendariam para a paciente?
a) Tratamento medicamento
b) Tratamento nutricional nos próximos 3 meses e retorno par avaliação
c) Tratamento nutricional e medicamentoso
d) Tratamento nutricional, medicamentoso e atividade física
Um pouco mais
Ao fazer os exames de controle, os resultados foram:
- Triacilglicerol 158 mg/dL
- Colesterol total 420 mg/dL
- HDL-colesterol 32 mg/dL
- LDL-colesterol 356 mg/dL
Ambos os irmãos menores da Sra. Jeina apresentavam níveis de colesterol séricos “muito altos” e tinham sofrido ataque cardíaco na metade da década de seus quarenta anos. Com essa informação, foi feita uma suspeita de diagnóstico de hipercolesterolemia familiar, tipo IIA, e a paciente iniciou uma dieta de etapa 1.
Como uma dieta de etapa 1 geralmente baixa os níveis séricos de colesterol total e LDL em não mais de 15%, é provável que a dieta da Sra. Jeina tenha de restringir mais a gordura e o colesterol e que um ou mais medicamentos para diminuir os lipídeos tenham de ser adicionados ao plano de tratamento.
Ann foi diagnosticada com Hipercolesterolemia familiar.
Doença genética que apresenta baixa quantidade de receptores LDL nas células.
Por que mesmo utilizando os medicamentos os níveis séricos de LDL não diminuíram?