Peran NLR Dalam Kasus SN

BAB 1 PENDAHULUAN

Latar Belakang

• Negara berkembang insidensi sepsis neonatorum 10/1000 kelahiran, bayi prematur 13-27/1000 kelahiran.
• Rasio infeksi: 1/100 kelahiran bila ruptur membran lebih dari 24 jam, disertai korioamnionitis: 1/10 kelahiran.
• Rasio infeksi bayi prematur 5 kali lebih tinggi dibandingkan normal.

• Lebih dari 40% kematian dibawah umur 5 tahun: masa neonatus, menghasilkan 3.1 juta kematian setiap tahunnya. Hampir 1 juta kematian karena penyakit infeksi (sepsis neonatorum).
• Infeksi respons imun sel yang berperan: neutrofil.
• Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio (NLR) sebagai faktor prognostik pada beberapa penyakit.

• Ljungström et al. (2015), perbandingan NLR dengan procalcitonin (PCT) dalam mendiagnosis bakteremia dan sepsis berat. Hasilnya nilai sensitivitas untuk NLR 71%-85%, sedangkan PCT 61%-71%.
• NLR sebagai biomarker untuk bakteremia maupun sepsis berat dan bekerja lebih baik dibandingkan dengan PCT.

• Diagnosis dini dapat mengurangi risiko dari sepsis neonatorum, tetapi penelitian mengenai penggunaan NLR belum banyak dilakukan di Indonesia. Padahal metode NLR merupakan metode yang cepat, mudah dan terjangkau.

Rumusan Masalah

Peran NLR dalam kasus sepsis neonatorum.

Tujuan Umum

Mengetahui peran NLR dalam kasus sepsis neonatorum.

Tujuan Khusus

• Mendapatkan nilai cut-off NLR pada sepsis neonatorum terhadap neonatus sehat.
• Membandingkan nilai NLR dengan rasio Immature/Total Neutrophil (I/T) pada sepsis neonatorum.
• Membandingkan nilai NLR dengan C-Reactive Protein (CRP) pada sepsis neonatorum.

Manfaat bagi Peneliti

• Menambah pengalaman dan pengetahuan mengenai penelitian dan penulisan karya tulis ilmiah.
• Merangsang peneliti lain untuk melakukan penelitian yang lebih mendalam.

Manfaat dalam Bidang Akademik

• Memperkaya pengetahuan mengenai peranan NLR dalam kasus sepsis neonatorum.
• Menjadi dasar pengembangan penelitian yang lebih lanjut atau karya tulis ilmiah lainnya mengenai NLR atau sepsis neonatorum.

BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA

Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio

• Parameter sederhana untuk mengevaluasi status inflamasi.
• Sudah terbukti sebagai faktor prognostik kuat dalam menentukan tipe kanker atau sebagai marker imunitas tubuh dan prediktor inflamasi atau infeksi patologis.
• NLR: rasio jumlah absolut neutrofil terhadap jumlah absolut limfosit.
• Nilai NLR tinggi pada neutrofilia atau limfopenia, nilai NLR rendah pada limfositosis atau neutropenia.

Neutrofil

• Sel darah putih yang paling sering ditemukan dalam hapusan darah.
• 60-70% dari total seluruh sel darah putih.
• Melawan infeksi dengan mencerna dan melepaskan enzim yang dapat membunuh mikroorganisme.
• Cara lain: produksi Neutrophil Extracellular Traps (NETs) untuk imobilisasi patogen, sehingga penyebarannya tercegah.
• Neonatus rentanan infeksi karena produksi NETs belum sempurna, kemampuan neutrofil belum maksimal.
• 2 tipe:
• Neutrofil batang
• Neutrofil PMN

Neutrofil Batang

• Diameter 15 μm.
• Nukleus berbentuk seperti batang.
• Granula halus berwarna ungu jingga pada sitoplasma.

Neutrofil PMN

• Nukleus bersegmen-segmen, tiap lobus dihubungkan dengan filamen.

Limfosit

• Ukuran 7 μm dengan sitoplasma tanpa granula serta memiliki inti yang besar berwarna gelap.
• Terdapat dua jenis limfosit (B dan T) dibedakan dari flow cytometry, tempat pembentukan, dan fungsi.
• Jumlah limfosit dalam darah dapat dijadikan pertanda adanya infeksi.

Limfosit T

• Pusat respons imun selular, tidak menghasilkan antibodi, tetapi transformasi menjadi:
• Sel T helper
• Sel T sitotoksik
• Sel T regulatory (T-reg)
• Limfosit T teraktivasi ketika mendeteksi antigen pada tepi antigen presenting cell. Sel T terpolarisasi, menyebabkan sinaps imunologik. Sinaps ini memicu dan mengontrol proliferasi dan diferensiasi sel T, juga mengaktivasi sel T efektor untuk mensekresikan sitokin dan granula sitotoksik.

Limfosit B

• Sel penghasil antibodi yang mengenali dan menargetkan antigen dari suatu patogen.
• Sel B teraktivasi, membelah dan berdiferensiasi menjadi sel plasma yang dapat memproduksi antibodi spesifik dalam jumlah banyak.
• Sebagian kecil sel B yang teraktivasi menjadi sel B memori untuk imunitas jangka panjang.

Rasio Immature/Total Neutrophil

• Hasil pembagian dari jumlah neutrofil imatur dengan jumlah neutrofil total (neutrofil imatur dan neutrofil matur atau segmen).
• Nilai normal kurang dari 0.16, nilai cutoff 0.2.
• Lebih dari atau sama dengan 0.2 = positif terkena sepsis.
• Sakar et al., nilai sensitivitas dan spesifisitas dari rasio I/T adalah 93.54% dan 95%.

C-Reactive Protein

• Respons inflamasi berhubungan dengan pelepasan mediator inflamasi, seperti sitokin.
• Sitokin (TNF-alpha, IL-1, dan IL-6) memediasi respons fase akut, mengubah produksi protein plasma pada sel hepatosit, termasuk meningkatkan CRP.
• CRP: protein plasma, sering disebut reaktan fase akut, disintesis oleh hati.
• Konsentrasinya meningkat 10.000 kali lipat selama respons fase akut pada infeksi serius atau kerusakan jaringan mayor.
• Keuntungan: hasilnya langsung diterima dalam beberapa menit.
• Kadar serum CRP normal kurang dari 5 mg/L.
• Lebih dari 10 mg/L: sensitivitas 90% dalam mendeteksi sepsis neonatorum.

Sepsis Neonatorum

• Sindrom klinis penyakit infeksi darah pada bayi yang umurnya kurang dari 30 hari.
• 2 kategori:
• Sepsis onset dini
• Sepsis onset lambat

Sepsis Onset Dini

• Etiologi: Group B Streptococcus (GBS), Escherichia coli, Coagulase-negative Staphylococcus (CoNS), Haemophilus influenza, dan Listeria monocytogenes.
• Faktor risiko: terpapar dengan mikroorganisme ibu, nilai APGAR yang rendah, riwayat demam pada ibu lebih dari 38°C, status gizi buruk pada ibu, status sosioekonomi yang rendah, dan asfiksia pada saat lahir.

Sepsis Onset Lambat

• Neonatus umur lebih dari 3 hari.
• Lebih dari 25% terjadi pada bayi dengan berat lahir rendah yang dirawat di ruang rawat intensif, infeksi diasosiasikan dengan pemasangan kateter vaskular lebih dari 10 hari dan oleh CoNS (bertanggung jawab lebih dari 50% infeksi pada saluran darah).
• Faktor risiko: pemasangan nasal kanul atau Continuous Positive Airway Pressure (CPAP) dan penggunaan reseptor-H2 bloker atau Proton Pump Inhibitor (PPI).

Kriteria Diagnostik

Anamnesis

• Riwayat ibu yang pernah mengalami infeksi di dalam uterus dan demam dengan kecurigaan akan adanya infeksi berat atau ketuban pecah dini.
• Riwayat tindakan dan lingkungan persalinan yang kurang higienis.
• Riwayat lahir dengan asfiksia berat, bayi prematur, dan bayi dengan berat lahir rendah.
• Riwayat adanya kekeruhan, purulen atau bercampur darah pada air ketuban.
• Riwayat bayi yang malas minum, lunglai, aktivitas berkurang atau rewel, muntah, perut kembung, tidak sadar, serta kejang.
• Riwayat bayi yang memiliki penyakit dengan kecenderungan penyakit cepat memberat.

Pemeriksaan fisik

Keadaan Umum

• Hipotermia.
• Letargi, mengantuk, serta aktivitas berkurang.
• Malas minum dan rewel.
• Kondisi memburuk dengan cepat.
• Muntah, diare, perut kembung, hepatomegali (tanda muncul pada hari keempat).
• Perfusi kulit buruk, sianosis, petechiae, ruam, sklerema, ikterik.
• Takikardi dan hipotensi.
• Takipnea, napas cuping hidung, merintih, dan retraksi dinding dada.
• Kejang, ubun-ubun membonjol, serta ditemukan adanya kaku kuduk.

Pemeriksaan penunjang

• Pemeriksaan jumlah leukosit ditemukan adanya leukositosis atau leukopenia.
• Pemeriksaan hitung jenis, rasio I/T, CRP, dan IgM.
• Ditemukan patogen dalam sampel urin, darah, atau cairan serebrospinal pada kultur dan pewarnaan Gram.
• Pada pemeriksaan cairan serebrospinal ditemukan jumlah leukosit PMN lebih dari sama dengan 20/mL (umur kurang dari 7 hari) atau lebih dari sama dengan 10/mL (umur lebih dari 7 hari), peningkatan kadar protein, dan penurunan kadar glukosa.
• Analisa gas darah.

Kerangka Teori

BAB 3

KERANGKA KONSEP, DEFINISI OPERASIONAL & HIPOTESIS

Kerangka Konsep

Definisi Operasional

Variabel dependen

Variabel independen

Hipotesis

Ho : NLR memiliki sensitifitas dan spesifisitas yang lebih buruk dibandingkan dengan CRP

atau rasio I/T dalam kasus sepsis neonatorum.

Ha : NLR memiliki sensitifitas dan spesifisitas yang lebih baik dibandingkan dengan CRP

atau rasio I/T dalam kasus sepsis neonatorum.

BAB 4

METODOLOGI PENELITIAN

Desain Penelitian

Studi analitik dan deskriptif retrospektif dengan pendekatan cross sectional.

Waktu dan Tempat Penelitian

Tempat praktik dokter spesialis anak di Rumah Sakit Ibu dan Anak Family Pluit, Jakarta selama bulan Januari 2018 – Februari 2018.

Populasi Penelitian

• Populasi Target

Semua kasus sepsis neonatorum di Jakarta.

• Populasi Terjangkau

Semua kasus sepsis neonatorum yang merupakan pasien dokter spesialis anak pada Rumah Sakit Ibu dan Anak Family Pluit, Jakarta.

Sampel Penelitian

• Cara Pengambilan Sampel

Consecutive sampling.

• Jumlah Sampel Minimal

Keterangan:

n = besar sampel

Zα = derivat baku alpha, tingkat kemaknaan yang ditetapkan oleh peneliti. Dalam kasus ini peneliti

menetapkan α = 5%, sehingga dapat ditentukan nilai Zα = 1.96.

P = prevalensi kasus sepsis neonatorum di Indonesia. Didapatkan data dari Riset Kesehatan Dasar

(RISKESDAS) tahun 2007 menyatakan bahwa prevalensinya sebesar 20,5%, sehingga nilai P

sebesar 0,205.

Q = [1 – p] = [1 – 0,205] = 0,795

d = tingkat penyimpangan yang diinginkan oleh peneliti. Dalam penelitian ini ditentukan nilai

presisi sebesar 0,1.

Berdasarkan hasil perhitungan, maka diperoleh jumlah sampel minimal sebesar 63 orang. Untuk menghindari dropout, maka jumlah sampel akan dikalikan 2.

n = 63 + 63 = 126 orang

Kriteria Responden

• Kriteria Inklusi
• Neonatus berusia maksimal 30 hari.
• Neonatus yang sudah di diagnosis terkena sepsis oleh dokter spesialis anak pada Rumah Sakit Ibu dan Anak Family Pluit, Jakarta.
• Neonatus yang diukur hitung jenis dalam waktu 24 jam setelah lahir.

• Kriteria Eksklusi
• Neonatus yang sudah mendapatkan pengobatan, sehingga mempengaruhi nilai analisa darah.

Cara Pengumpulan Data

Bahan

Data hasil hitung jenis dari rekam medik.

Cara Kerja

1. Mengurus ethical clearance dari Fakultas Kedokteran UNIKA Atma Jaya.

2. Mengurus surat izin untuk melakukan penelitian.

3. Peneliti mengumpulkan rekam medis subjek sebanyak minimal 126.

4. Peneliti mencatat hasil hitung jenis subjek berdasarkan data yang tertera pada rekam medik.

5. Peneliti menghitung NLR dengan membagi jumlah neutrofil terhadap limfosit sesuai dengan jumlah yang tertera pada hasil hitung jenis, rasio I/T dengan membagi jumlah neutrofil imatur terhadap neutrofil total, dan CRP dengan menghitung jumlah protein C-reaktif dalam darah, kemudian mencatat hasilnya.

RENCANA PENGOLAHAN DAN ANALISIS DATA

Melakukan uji normalitas untuk melihat frekuensi distribusi pada semua data yang diperoleh menggunakan uji Kolmogorov Smirnov. Bila frekuensi distribusi data ditemukan normal, maka akan dilanjutkan dengan mencari hubungan antara 3 variabel menggunakan uji Analysis of variance (ANOVA). Bila frekuensi distribusi data tidak normal, maka akan diuji menggunakan uji Wilcoxon untuk mencari hubungan antara 3 variabel. Kemudian juga akan dicari nilai cut off menggunakan hasil dari Area under the curve (AUC) pada uji kurva Receiver Operating Characteristic (ROC).

Jadwal Penelitian

Dummy Table

NLR + : Nilai NLR yang diluar nilai cutoff rujukan

NLR pada neonatus sehat

NLR - : Nilai NLR sesuai nilai cutoff rujukan NLR

pada neonatus sehat (2,7 - 4,1)

Rasio I/T + : Nilai rasio I/T lebih dari sama dengan

0.2

Rasio I/T - : Nilai rasio I/T kurang dari 0.2

CRP + : Nilai CRP lebih dari 10 mg/L

CRP - : Nilai CRP kurang dari sama dengan 10 mg/L

DAFTAR PUSTAKA

1. Diagnostic accuracy of septic markers for neonatal sepsis AS Paediatrica Indonesiana [Internet]. [cited 2017 Jan 26]. Available from: https://www.paediatricaindonesiana.org/index.php/paediatrica-indonesiana/article/view/610

2. Shah BA, Padbury JF. Neonatal sepsis. Virulence. 2014 Jan 1;5(1):170–8.

3. Neonatal sepsis: MedlinePlus Medical Encyclopedia [Internet]. [cited 2017 Jan 26]. Available from: https://medlineplus.gov/ency/article/007303.htm

4. Neonatal sepsis University of Maryland Medical Center [Internet]. [cited 2017 Jan 26]. Availablefrom:http://umm.edu/health/medical/ency/articles/neonatal-sepsis

5. Shehab El-Din EMR, El-Sokkary MMA, Bassiouny MR, Hassan R. Epidemiology of Neonatal Sepsis and Implicated Pathogens: A Study from Egypt. BioMed Res Int [Internet]. 2015 [cited 2017 Mar 14];2015. Available from:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/

articles/PMC4471255/

dll.

LAMPIRAN

THANK YOU!