Distrofia Musculara Duchenne

Distrofia Musculara Duchenne

Statistica asupra DMD

P(B)=0,0005

P(b|B)=0,00028

Epidemiologic:

Speranta de viata:

b(X)=20ani < b(X) < b(X)=25ani

Frecventa alelica:

P(G)=0,0001< p < P(G)=0,0009

Tratament

Exista cateva directii de cercetare pentru descoperirea unei terapii care sa incetineasca evolutia bolii si sa prelungeasca durata de viata.

• Terapia cu steroizi – desi se incearca elaborarea unor strategii terapeutice tintite, in prezent singurul tratament cu efecte benefice clare asupra simptomatologiei distrofiei musculare Duchenne este tratamentul cu steroizi

Alte date statistice:

P(Bb U FP|MP)= 0,5

P(b|Mu)=0,3

- Exista studii clinice in desfasurare care implica terapia genica bazata pe o tehnica numita “ exon skipping”. Primele rezultate sunt promitatoare, desi cercetarile sunt de abia la inceput.

Genetica

GENA DYS

Arbore genetic, Pastemak J., 2005

Cea mai mare genaă din naturaă: 2.4Mb

• 79 exoni
• Introni cu dimensiune variabilaă (intron 14-107bp, intron 44 cu 200kb)
• Cel putin 8 promotori tesut specifici
• 2 site-uri de poliadenilare
• 18 transcripti alternativi

- Pentru tratamentul distrofiei musculare Duchenne exista si posibilitatea unei terapii celulare, folosind celule care sa produca distrofina normala

• Ca forma farmaceutica este o varianta de proteina foarte similara cu distrofina- numita utrofina.

• Aproximativ 13% dintre pacientii cu distrofie musculara au mutatii non sens la nivelul genei care codifica distrofina- proteine trunchiate (incomplete), nefunctionale. A fost descoperita o molecula (numita RTC13) care actioneaza la nivelul ARNm al genei distrofinei mutante, permitand sinteza unei proteine integrale si functionale.

b: bolnav

B: barbat

G: contine gena mutant

Bb: barbat bolnav

FP: fiica purtatoare

MP: mama purtatoare

Mu: mutatie

DMD este determinata de:

• mutatii la nivelul genei DYS , localizataă pe cromozomul Xp21.2,
• genaăcodificaă o proteinaă numitaă distrofinaă.
• absenta acestei proteine determinaă aparitia miodistrofiei Ducenne .

Gena se transmite recesiv X-linkat, ceea ce face ca afectiunea sa aparaă la baieti(1/3500), femeile fiind purtatoare clinic sanatoase.

Uneori femeile purtatoare pot manifesta fenotipic unele simptome (sindrom Turner, translocatii X-autosom, lyonizarea chr. normal, sau femele 46, XY)

Cauze:

DMD este cauzata de mutatii care distrug segmente critice ale genei distrofinei.

Distrofina confera fibrelor musculare stabilitate in timpul contractarii prin legarea actinei citoscheletice la matricea extracelulara. La pacientii cu DMD mutatiile intrerup cadrul de citire deschis, si translatia distrofinei este trunchiata permanent, ceea ce face ca distrofina sa devina mereu non-functionala.

Va multumesc pentru atentie...

Etape de evolutie

1. Etapa timpurie(de la diagnostic pina la 7 ani);

2. Etapa de tranzitie(6-14 ani)-pierderea abilitatii de a merge;

3. Etapa adolescentei(peste 15 ani);

ETAPA JOVEN ADULTO (edades mayores a 15)

Vizunea anatomica a corpului afectat de DMD

Tipuri de muschi din corpul uman șsi cei afectati

- Există 3 tipuri diferite de muschi: netezi, scheletici si cardiac

-Muschii scheletici sunt in special afectati de atrofie,cit si muschii cardiaci.

Excesul de Ca activeaza enzime ca calpaina care dezintegrează proteinele musculare si initiază apoptoza.

-Muschiul distrofic se caracterizeaza prin:

• Prezenta nucleilor centrali;
• Prezenta fibrelor scurte în proces de regenerare;
• Procese necrotice si inflamatorii;
• Acumularea tesutului conjuctiv (fibroza) si adipos;

Transmite si dispersează energia mecanica al apartului de contractie la traversarea membranei.

Lipsa distrofinei = intrerupere in organizarea membranei bazale!

Fortele nu sunt dispersate si membrana sufera

se rupe si Ca are acces de patrundere.

Fundatia celulei

Imposibile de realizat contractia musculara,impulsuri nervoase...

Bariera intracelulara

Celula e in proces de necroza,este recunoscuta de macrofagi.

Transmisia semnalelor

celulele de recunoastere

Laminina + colagen de tip IV = lamina bazala

Complexul distrofin-proteic

(c-terminal)

Domeniul ROD

Structura puternic indoita, actioneaza ca un izvor sau un amortizator

Unirea Distrofinei la structurile contractile.(N-terminal)

Proteina Distrofina:

Distrofina proteina ce se citeste de pe gena DYS si are rol de a mentine integritatea fibrei musculare.

superfamilia β beta– spectrin, α alfa– actinin

4 domenii:

1. actin-binding domain;

2. central rod domain (24 spectrin like repeats);

3. cysteine-rich domain:

a. EF hand motif

b. ZZ domain

4. COOH – terminal domain

Scurt Istoric:

Gena Distrofinei a fost descoperita de Louis M. Kunkel in 1987 insa boala cauzata de defectele genei respective a fost descrisa inca in sec. XIX de mai multi savanti si numita Distrofia Musculara Duchene, dupa Benjamin Duchene.

Distrofia musculara (DM)

este un grup de afectiuni ereditare, caracterizate prin deteriorarea progresiva a muschilor corpului, antrenind slabiciune musculara si invaliditate.

Gena distrofinei

-este amplasata in Cromozomul X bratul scurt banda citogenetica Xp21.1

-Ocupa ̴ 2.4 Mb insa in urma

Splicingului, lungimea sa e de 14.0 kb

-Codifica pentru ̴ 3685 aminoacizi

-Denumiri asociate: DMD, BMD

CMD3B, DXS142 etc.

Distrofia musculara Duchenne(DMD)

- una dintre cele mai devastatoare boli ale copilariei si adolescentei, provocata de mutatii genetice.

DISTROFIA MUSCULARĂ DUCHENNE (DMD)

Ce reprezinta?ăă

Efectuat: Casciuc Lilia

In urma transcriptiei genei si translatiei ARNm, poate fi obtinuta Distrofina dar si multe alte polipeptide ce devin situsuri ale altor proteine. Aceasta se datoreaza faptului ca Gena contine 8< promotori 96 exoni, 2 situsuri de poliadenilare etc, fiind posibile multe variante ale transcriptiei.

Sunt 7 promotori la nivelul genei DYS. Ultimul produce o distrofina- proteina mai scurta. Pacientii cu mutatii in prima parte a genei DYS vor fi mai putin afectati de aceasta boala.