Neoplasias Mieloproliferativas

Neoplasias Mieloproliferativas

Clasificación

Alteraciones clonales de la célula madre hematopoyética.

Aumento en la producción de elementos hematopoyéticos maduros de linaje mieloide

Hipercelularidad de la médula ósea (hematopoyesis efectiva)

-Aparición de complicaciones trombóticas y/o hemorrágicas.

-Potencial transformación clonal evolutiva

-Adultos: 5- 7 década (6- 10/100000)

Colonización extramedular y/o aumento de secuestramiento en el bazo

PDGFRA -B: factor de crecimiento derivado de la plaqueta , receptor beta o alfa

PTKI: Inhibidor de la proteína tirosin kinasa

JAK2:

MPL

NRAS

NF1

PTPN11

KIT

NPM1

CEBPA FLT3 RUNX1

FGFR1 Factor de crecimiento de los fibroblastos 1

Anormalidades clónales relacionadas con el gen de PTK o de alguno de sus receptores ( se activa la señal de transducción)

JAK2: no es especifico y su ausencia no descarta NMP

Clasificación OMS:

Concepto:

Proliferación predominante de la serie granulocítica, de origen clonal, producida por una transformación maligna en la célula madre pluripotente, común a las series granulocítica, eritrocítica, megacariocítica, monocítica y linfoide: CFU-LH.

La causa de la expansión selectiva: línea granulocítica (megacariocítica y monocítica) significativamente aumentadas en médula ósea es desconocida.

• Leucocitosis con formas inmaduras en sangre periférica.
• Acumulación de células en órganos: esplenomegalia.
• Curso clínico: trifásico.
• Fase inicial crónica - Fase terminal o crisis blástica (bifásico)
• Fase inicial crónica - Fase de aceleración o transformación - Fase terminal o crisis blástica

Formación de proteína quimérica BCR-ABL con control sobre la proliferación de la célula tallo y la muerte celular programada

Presencia en 90 a 95% de los pacientes.

1980 traslocación recíproca protooncogen ABL del cromosoma 9 al gen BCR del cromosoma 22

• Neutrofilia sustancial en sangre periférica
• Mo hipercelular: proliferación neutrofila
• Hepato y esplenomegalia - Prurito
• Cromosoma Ph negativo
• Adultos generalmente
• Pronóstico: Enfermedad de progreso lento

Laboratorio: SP: Leucocitosis, PNN + Bandas > 80%, células inmaduras escasas < 10%, blastos < 1%. Eritrocitos y plaquetas normales

MO: hipercelular, mieloblastos <5%, predominio de granulocitos con maduracion normal; relación M:E 20:1,

Fosfatasa alcalinas: aumentadas

Puede presentarse como tal o ser fase terminal de leucemia mieloide crónica o policitemia vera

Alteración clonal de las células hematopoyéticas con fibrosis medular pero sin cambios malignos de fibroblastos

Fibrosis como “reacción” a la célula troncal clonal

comienzo incidioso

Síntomas vagos: fatiga, malestar general, distensión o dolor abdominal

Signos: marcada esplenomegalia por hematopoyesis extramedular, ocasionales dolores óseos.

Diagnóstico:

• Porcentaje de blastos en SP 13% de tamaño mediano a grande, algunos con gránulos y nucléolos de escaso citoplasma.
• Marcaje inmunofenotipico para línea mieloide.
• Leucemia mieloide crónica en fase acelerada.

• Leucocitosis con trombocitosis marcada.
• Predominio de granulocitos con maduración, vacuolas citoplasmáticas, granulaciones tóxicas, cuerpos de Dolhe, disgranulopoyesis
• Trombocitosis con anormalidad en la maduración, hipogranularidad, plaquetas azules, macro y megatrombocitos.
• Descartar enfermedad mieloproliferativa crónica trombocitemia esencial / neoplasia mieloproliferativa Ph+, confimar con citogenética y molecular.

C L A S I F I C A C I Ó N

"Mientras mayor es la isla del conocimiento, más grandes son las riberas del asombro."

Ralph M. Sockman

Según el tipo celular predominante, fibrosis de la MO, clínica y laboratorio.

Rocío Pérez Escobar

Citogenética y Estudio Molecular:

CARACTERÍSTICAS AL DIAGNÓSTICO

a:

corresponden

-Alteraciones citogenéticas variables.

-Presencia de megalias (esplenomegalia Y hepatomegalia).

ANTECEDENTES

1951: Clasificación formal

SÍNDROMES MILOPROLIFERATIVOS -

LMC, PV,TE y metaplasia mieloide agnogénica (MP)

2001: OMS

ENFERMEDADES MIELOPROLIFERATIVAS

CRÓNICAS - LMC, LNC, LEC/síndrome

PV,TE, mielofibrosis crónica idiopática, enfermedades

mieloproliferativas no clasificables

CRITERIOS

Clínicos

Morfológicos

Genéticos

hipereosinofilico

Neoplasias Mieloproliferativas

Diagnóstico

• Sangre periférica: aspectos citomorfológicos
• Medula osea: Aspirado y biopsia (esencial)
• Información clínica
• Estudio genético: citogenética y molecular
• Coloración de reticulina

Leucemia mieloide crónica

Diagnóstico

CLINICA

• Fase crónica (3-5 años)

Sintomatología insidiosa, algunas veces asintomático al inicio. Astenia, anorexia, pérdida de peso, sensación de ocupación en hipocondrio izquierdo, sudoración, aumento del apetito, adelgazamiento, artritis gotosa, fenómeno de “leucostasis” en los casos de leucocitosis extrema (trombosis cerebral, vértigo).

Esplenomegalia (casi constante) con o sin hepatomegalia. Ausencia de: adenopatías, infiltración a otros órganos, anemia o hemorragias.

• Fase de aceleración o transformación (1 año)

Cualquier desviación de la fase de cronicidad: leucocitosis, esplenomegalia progresiva, puede considerarse como inicio de esta etapa.

CROMOSOMA FILADELFIA (PH)

(cc) image by nuonsolarteam on Flickr

Mielofibrosis

Leucemia mieloide crónica

El más frecuente de

los NMP:

Leucemia mieloide crónica

Neoplasias Mieloproliferativas

Puntos de ruptura del gen de fusión BCR/ABL1

Diagnóstico - laboratorio

1960 descripción y denominación como cromosoma Philadelphia (Ph’)

Diagnóstico:

• Fase terminal o crisis blástica (< de 3 meses)

Deterioro progresivo del estado general

Resistencia a la terapéutica, adenopatías, dolores óseos, fiebre, aumento progresivo del bazo, aumento de la sedimentación de las fosfatasas alcalinas granulocíticas, de los blastos o aparición de pancitopenia.

Esta fase simula una leucemia aguda.

• Sangre: anemia moderada a severa; anisocitosis y poiquilocitosis marcada con eritroblastos y dacriocitos, leucocitos normales o leucocitosis leve; plaquetas normales, aumentadas o disminuídas.
• Médula ósea islotes hipercelulares, aumento de retículo y colágeno, aumento de megacariocitos.
• Otros: fosfatasas alcalinas leucocitarias normales, Cromosoma Ph’ negativo, Diagnóstico por biopsia.
• Tratamiento: de soporte.
• Evolución: 5 a 8 años, transformación blástica (10%).

Leucemia mieloide crónica

Leucemia mieloide crónica

BCR-ABL1 positiva:

Clínica

• Comienzo incidioso. Evolución desde aparición de Ph’ hasta clínica > 6 años
• Síntomas: fatiga, disminución de peso, plenitud abdominal, anorexia, facilidad para sangrar, dolor abdominal, fiebre.
• Signos: esplenomegalia (95%, en relación a la leucocitosis, gigante, dura, no sensible, ocasional infarto) , dolor esternal, linfoadenopatías, hepatomegalia, púrpura, hemorragias.

10 a 30% asintomáticos (hallazgo al examen)

10% en fase acelerada

10% en fase blástica

• Mayor frecuencia en adultos (> 50 años)
• > frecuencia en hombres
• Niños < 5% del total de las leucemias
• Frecuencia 1 x 100.000 x año en países occidentales
• Causa desconocida
• Relación con radiaciones ionizantes

CASO 1

CASO 2

NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS

(OMS 2008)

• Leucemia mieloide crónica (LMC) BCR/ABL1 positiva
• Leucemia neutrofilica crónica (LNC)
• Policitemia Vera (PV)
• Mielofibrosis primaria (MFP)
• Trombocitemia esencial (TE)
• Leucemia eosinofilica crónica (LEC)
• Mastocitosis
• Neoplasias mieloproliferativas no clasificables (NMPNC)

Patogénesis PV

Policitemia vera (PV)

Causa desconocida  95% de casos mutación V617F en el gen JAK-2   sustitución fenilalanina por valina en la posición 617.

JAK-2  normalmente activa la proliferación de células sanguíneas rojas en respuesta a eventos  señalización intracelular de R de FSC-GM.

Mutación: Exceso de sensibilidad de precursores de MO a factores de crecimiento (EPO, TPO, FSC-GM)  px incontrolada de GR  aumento masa celular

NMP con predominio de la serie roja.

Afectan 1:100000 individuos

Principal/ en hombres de edad media (50-70 años).

No predilección por raza o sexo.

Laboratorio PV

Fases clínicas PV

Rto GR, Hto VCM

Rto GB ppal/ PMN (basofilia leve en 60%)

Rto PTL

EPO sérica Vit B12 sérica

MO = hiperplasica con aum. de todos los linajes. Predominio de serie roja. Fibrosis.

SP = poliglobulia y trombocitosis (megatrombocitos agranulares)

Proliferativa: aumento de hematocrito y viscosidad  cefalea, piel y mucosas rojizas, trombosis, hemorragias, acufenos, visión borrosa, mareo

Otros: esplenomegalia (75%), hepatomegalia (30%), ulceras peptidicas y prurito (aumento histamina).

Metamorfosis: disminución de proliferación clonal y hematocrito, anemia y fibrosis.

Transformación a LMA 2-4% de los casos.

GRACIAS

Criterios diagnósticos PV

Tres criterios mayores (A) o dos primeros mayores y dos menores (B).

A1: Aumento masa eritrocitaria (hombres >36 mL/Kg, mujeres > 32 mL/Kg)

A2: Saturación arterial de O2 ≥ 92%

A3: Esplenomegalia

B1: trombocitosis > 400000/mm3

B2: Leucocitosis > 12000/mm3 en ausencia de fiebre o infección

B3: fosfatasa alcalina leucocitaria > 100 en ausencia de fiebre o infección

B4: Vit. B serica > 900pg/mL

Leucemia eosinofílica crónica

Leucemia neutrofílica crónica

9

-

*Proliferación clonal de Eo en MO, sangre con infiltracion a tejidos y órganos que son dañados por citocinas y enzimas derivadas de los Eo

*Criterio diagnóstico: > 1.5 x 10 /L en sp, aumento de Eo en MO. Demostrar clonalidad de los Eo. Cromosoma Ph1 negativo, sin otra NMP, sin reestructuracion PDGRB o t(5;12) (q31-35;p13)

Blastos: < 20% tanto en SP o MO

Sin evidencia de LMA asociada a aumento de EO

Mielofibrosis primaria

Trombocitemia esencial

9

/

Trombocitosis sustancial en sangre periférica > 450x10 /L

MO: Incremento de megacariocitos

Clínica: Trombocitosis y/o hemorragias

Pacientes asintomáticos (mitad), mujeres mayores

Oclusión vascular, espleno y hepatomegalia

Laboratorio: alteraciones morfológicas

Leucemia mieloide crónica

Diagnóstico

Estudios de laboratorio: fase inicial o crónica

Eritrograma:

Normal o discreta anemia normocítica normocrónica.

Anormalidades diseritropoyéticas moderadas.

Ocasionales células nucleadas en el extendido.

Plaquetas:

Trombocitosis inicial (30% pacientes).

Alteraciones distromboyéticas: megatrombocitos agranulares, fragmentos de citoplasma de megacariocitos, micromegacariocitos.

Diagnóstico

Estudios de laboratorio: fase inicial o crónica

Hemograma: Leucograma

Leucocitosis de 20 a 300x10 /L.

Fórmula diferencial: granulocitosis absoluta, todos los estadios madurativos, escaso número de mieloblastos y promielocitos ( no más del 20%) (< 2% - > 10% fase acelerada)

Anormalidades disgranulopoyéticas: No son significativas para el diagnóstico

Leucemia mieloide crónica

Diagnóstico

Estudios de laboratorio: fase inicial o crónica

Aspirado de médula osea

Hipercelular con predominio de la serie granulocítica, sobretodo los estadios mielocítico-metamielocítico.

Relación mielo-eritroide 25:1 (valor de referencia 2:1 a 5:1).

Marcadas basofilia y eosinofilia.

Aumento en algunos casos de la serie megacariocítica, frecuentes micromegariocitos. Frecuentes figuras mitóticas.

Fibrosis variable, aumento de reticulina

Disminución de otras series

Diagnóstico

• Otros estudios

Fosfatasas alcalinas granulocíticas

Disminuidas o ausentes (pueden normalizarse en las remisiones terapeúticas)

• Citogenético

Cromosoma Filadelfia (Ph ): t(9;22) en 90 a 95 % de los casos.

10-30% de pacientes en fase crónica pueden presentar otras alteraciones cromosómicas: duplicación del Cr Ph, cromosomas adicionales, pérdida del cromosoma sexual Y.

Leucemia mieloide crónica

Diagnóstico

Datos de laboratorio: fase terminal o crisis blástica

• Anemia
• Trombocitopenia
• Aumento de la basofilia
• Elevación inconstante de las fosfatasas alcalinas granulocíticas
• Además del Cr Ph, hiperdiploidía con un doble Cr Ph, trisomía 8, sustitución de uno de los cromosomas 17 (isocromosoma 17) y trisomía 19

Diagnóstico

Datos de laboratorio: fase terminal o crisis blástica

• Blastos más promielocitos en sangre periferíca igual o superior al 20%
• Blastos más promielocitos en médula ósea igual o superior al 50%
• Blastos en sangre periférica más del 10% o en médula ósea más del 20%
• Los blastos son variables fenotípicamente: mieloides de aspecto monocitoide, eritroblástico, megacarioblástico, linfoblástico (B o T) o multilíneas.

Leucemia mieloide crónica

Tratamiento

• Qumioterapia
• Radioterapia
• Medidas de soporte

• Leucaféresis
• Transplante de médula ósea

Evolución y pronóstico

Primera fase crónica: estabilidad clínica por meses o años con dosis mínimas de tratamiento. 2 a 6 años.

Proceso de aceleración: 3 a 6 meses, finalmente la la crisis blástica dura de 2 a 4 meses.

Supervivencia: 30 - 45 meses. 20% de pacientes sobreviven 5 o más años, algún caso más de 10 años.

Factores de mal pronóstico: esplenomegalia, hepatomegalia, grado de anemia, alteraciones citogenéticas adicionales al Cr Ph, grado de basofilia en sangre periférica o médula ósea, fenotipos mieloides o inferenciados en la crisis blástica.

Fase crónica - objetivo

Controlar la leucocitosis y reducir los síntomas: Quimioterapia (busulfán, hidroxiurea, α interferón, citosinarabinósido)

BLOQUEO DE LA TIROCINA CINASA: IMATINIB

Fase acelerada o blástica - objetivo

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