PROTOONCOGENES

PROTOONCOGENES

DESCUBRIMIENTO

(1976)

Factores de Crecimiento

Harold E. Varmus

J. Michael Bishop y col.

• Polipeptidos.
• Dentro de sus funciones pueden ser estimuladores en algunas células e inhibidores en otras.
• Pueden actuar de forma AUTOCRINA, PARACRINA o ENDOCRINA.

Receptores de Factores de Crecimiento

• Proteínas de la membrana citoplasmática.
• Presentan 3 áreas o dominios:
• Dominio extracelular.
• Dominio transmembrana.
• Dominio intracelular o zona tirosin-kinasa.
• Las alteraciones en estos receptores inducen a un crecimiento anormal.

CLASIFICACIÓN SEGÚN SU FUNCIÓN

Receptores de Hormonas

• En general estimulan el crecimiento y la division celular, codificantes de proteínas.
• En el cancer sufren mutaciones de ganancia de funcion.
• A un protooncogene mutado se le llamam ONCOGEN.

Factores de Transcripción

• Proteinas.
• Actúan como receptores uniendo en forma específica con hormonas.
• Se han evidenciado receptores para:
• Hormonas tiroideas.
• Hormonas esteroideas.
• Hormonas estrógenos.

• Conocidos también como protooncogenes nucleares.
• Codifican proteínas que se unen al ADN activando la transcripción de otros genes, que estimularan la replicación del ADN de forma directa o indirecta.

TIPOS DE PROTOONCOGENES Y FUNCIÓN BIOLÓGICA

Abl: Tirosin quinasa de control de la dinámica del citoesqueleto.

Bcl2: Senescencia y muerte celular.

C-erbb2: Receptores de membrana para Factor de Crecimiento Epidérmico (EGF).

C-myc (c, l y n), c-myb, c-fos, c-jun: Factores de transcripción (proteínas nucleares).

Sos y grb: Moléculas adaptadoras (cascada de señal).

Raf: Serin – Treoninquinasa (cascada de señal mitogénica).

Ras (h y K): GTP-asas (cascada de señal mitogénica).

Rar: Receptor nuclear para el acido retinoico.

Src: Tirosinquinasa de moléculas transductores de señal.

Trk: Tirosinquinasa de receptores de membrana.

Sis: Receptor de PDGF.

Factor de transcripción AP-1.

Reguladores de la Apoptosis

Transductores de Señales

• Su actividad biológica es la regulación de los procesos normales de:
• Senescencia (envejecimiento).
• Muerte celular.

MÉTODOS DE ESTUDIO

• Comprende la familia de proteínas RAS que poseen actividad de GTPasas.
• Unida a la membrana celular.
• Componente clave en la unión de los factores de crecimiento.
• Existebn en 2 modalidades:
• Activas.
• Inactivas.

• Reacción en cadena polimerasa-PCR.
• Método Southern.
• Método Northern.
• Método de Westhern.

TRASLOCACIÓN

• Es cuando una parte de un cromosoma se liga a otro.
• Implica rupturas cromosómicas y su posterior unión en cromosomas distintos.
• Produce proteínas quiméricas que pueden activar la síntesis de productos anormales.

Cromosomas Normales Cromosomas Reordenados

SOBREEXPRESIÓN

Translocación de c-myc.

• Aumento de la transcripción de un gen y de un producto de proteínas.

MECANISMOS DE ACTIVACION DE UN PROTOONCOGEN

MUTACIONES PUNTUALES

• Tipo de mutación más frecuente.
• Sustitución de un par de bases por otro par en una secuencia de ADN.
• Pueden ser:
• Transiciones.
• Transversiones.

INSERCIONES O DELECIONES

• Inclusión o la pérdida de una base, con la consecuencia de pérdida de lectura del código genético.

AMPLIFICACIÓN

• Incremento del producto de un oncogén en un genoma.
• Es uno de los mecanismos más habitualmente implicados en la carcinogénesis.

Mutagénesis por Inserción Viral

• Es producida por la inserción de ADN del virus en el genoma del huésped.
• Puede presentarse en:
• Inserción promotora.
• Inserción facilitadora.