CTD 관련

국제공통기술문서 란?

CTD:

허가 신청서류의 기술적 보고서의 구성, 요약 및

표에 대하여 각각의 허가당국에서 요구하는 별도의

허가신청 자료집을 만들고 편집하는 것을 피하기

위하여, 모든 국가에서 받아들일 수 있는

국제공통기술문서 양식

3.2.S. 원료의약품

3.2.S.3 특성

3.2.S.1 일반정보

3.2.S.2 제조

3.2.S.4. 원료의약품 관리

3.2.S.6. 용기 및 포장

3.2.S.5. 표준품 또는 표준물질

3.2.S.2.1. 제조원

3.2.S.4.1 기준

3.2.S.2.6. 제조공정 개발

3.2.S.4.5. 기준설정 근거

- 제조 및 시험에 관한 모든 사업소 또는 시설에 해당하는 제조원 명칭, 주소,

책임범위(responsibility) 및 수탁업소를 기재

. 위·수탁 관계인 경우 위·수탁계약서 등을 제출하고 수탁자 명칭 및 주소기재

. 여러 시설이 있는 제조소는 건물 번호 등을 기재하여 해당 원료의약품이

제조되는 위치를 명확히 기재

. 무균 원료의약품을 제조하는 제조소의 경우, 무균지역(도면에 청정도 표시)

기재

생산한 모든 배치의 분석 결과와 안정성 시험 결과를 고려

실생산 또는 파일럿(pilot) 크기를 근거로 하는 것을 권장

유연물질 정보, 안정성시험 결과, 독성시험 결과 등을 고려하되 실제 생산 및 품질관리 변수를 고려하여 설정

유연물질 기준 설정 근거는 1일 최대투여량과 설정한 기준의 자료제출 수준을 고려하며, 유연물질 유래 및 안정성시험 자료(가혹시험자료 포함)를 고려하여 설정

유연물질 규격 설정 시 참고사항

. 공정서 규격

. 기타 유연물질은 구조규명 수준(IT)과 동등 또는 그 이하로 설정

. 특정 유연물질은 안전성입증 수준(QT)과 동등 또는 그 이하로 설정하거나, 초과하는 경우 안전성 입증

시험항목(성상, 확인, 순도, 수분, 잔류용매, 무균시험, 엔도톡신 등),

분석방법(육안, HPLC, GC, Karl-Fisher, pH meter 등) 및 허용기준 등에 대해 표로 작성

개발단계 제조공정 기재

. 안정성시험용, 임상시험용, 의약품동등성시험용, 실생산 규모 등

. 각 배치별 제조규모, 제조일자, 배치 사용 용도 등을 기재

초기 생산 공정과 실생산 제조공정 간 중요한 차이가 있는 경우 설명 및 고찰

ICH Q8, Q9, Q10 등의 가이드라인이 반영된 품목의 경우에 관련 자료를 요약기재

3.2.S.1.1. 명칭

3.2.S.1.3. 일반적 특성

공인된 표준품인 경우(예: 대한민국약전 표준품, USP RS, EP CRS, BP CRS,

JP RS) 이를 기재

- 배치번호 등 확인할 수 있는 자료 제출

상용표준품의 경우 규격설정 자료 제출 필요. (시험방법 밸리데이션 등에

사용된 유연물질 표준품 포함)

- 제조방법, 정제방법 제출

- 정량용 표준품의 경우 절대량을 측정할 수 있는 시험방법 기재

- 수화물, 결정형 등이 새로운 경우 시험방법과 분석결과를 정리하여 제출

- 표준품 구조결정 자료 제출 (Mass, NMR, UV, IR 등. 해당 구조임을 확인하는 고찰 포함)

표준품의 함량은 99.0 % 이상을 원칙으로 함.

3.2.S.3.2. 순도

일차 포장재 → 구성성분, 규격, 시험방법 포함 상세 기재. 필요 시 도면 포함.

기능이 없는 이차 포장재는 외관 형상에 대한 간결한 기술을 하고, 기능이

있는 경우 해당 기능 기술.

용기 및 포장의 적합성 기술 → 소재 선택, 방습성, 차광성, 원료의약품과의

적합성(compatibility), 소재의 안전성 등

- 예: 원료의약품의 용기에의 흡착, 용기로부터의 침출

3.2.S.2.2. 제조공정 및 공정관리

3.2.S.2.5. 공정밸리데이션 및 평가

3.2.S.3.1. 구조결정 및 기타 특성

성상, 융점/열분석치, 선광도, 용해도, 용액의 pH, 분배계수/ 분배비,

해리정수, 결정다형,물리적 형태(결정형, 용매화물, 수화물 등),

생물학적 활성, 흡습성, 기타

- 용해도의 기재 (완제의약품의 용출 등에 영향을 주므로 중요)

. 시험조건과 해당 결과를 함께 기재

. 결정다형이 있고 결정형별 용해도가 다른 경우, 각 결정형의 용해도 기재

. 수용액의 pH에 따른 용해도 기재

. 경구용 제제는 생물약제학적분류체계(BCS) 용해도 등급 기재

3.2.S.4.2. 시험방법

3.2.S.4.4. 배치 분석

국제일반명칭 (INN)

공정서 수재명

화학명

회사 또는 실험실 코드

United States Adopted Name(USAN)

Japanese Accepted Name(JAN)

British Approved Name(BAN)

CAS 번호

무균공정과 멸균에 대한 공정밸리데이션 및 결과를 기재

비무균제품인 경우 밸리데이션 여부 또는 실시계획을 간단하게 기재

(실생산 공정에 대한) 제조공정 흐름도, Chemical scheme, 상세 제조방법

다음 사항 확인

. 출발물질, 중간체, 최종 물질의 화학구조, 분자식 및 분자량

. 원료약품 양(촉매, 시약, 용매 등)

. 주요공정(critical step) 단계 여부

. 주요핵심물질의 기준 및 시험방법

. 공정 관리방법 및 기준

. 장비와 작업조건(온도, 압력, pH, 시간)

재가공(reprocess)또는 재작업(rework)이 있는 경우 명확히 기재하고,

그 타당성 기재.

. 타당성 근거자료 예: 재가공 또는 재작업 발생 사유, 수행 빈도, 불순물

프로파일 등 품질의 변화, 공정 전후 분석결과를 비교하여 고찰한 자료 등

제조, 정제 및 보관 시 발생할 수 있는 불순물(유기물, 무기물, 잔류용매 등)

기재

- 발생기원, 분석절차, 안정성 입증(qualification) 및 확인(identification) 방법 등

유연물질

- 유연물질 규격 설정 여부와 상관없이 확인된 유연물질 정보를 기재

- 안전성 입증 수준(QT) 및 구조규명 수준(IT)을 초과하여 검출되는 유연물질

모두 확인

- 공정서 수재 품목인 경우, 공정서에 설정된 특정 유연물질에 한정하지 않고,

제조, 정제 및 보관 중 발생될 수 있는 유연물질에 대하여 작성 (공정불순물,

분해산물)

공정서 수재 또는 자사기준 여부 기재

시험방법은 개발 과정 중 변경될 수 있으므로, 현 시험방법과 상이하면서

3.2.S.4.4. (배치 분석) 또는 3.2.S.7.3. (안정성 자료)에만 사용된 시험방법은 해당 항 기재

원료의약품과 완제의약품의 시험방법이 동일하더라도 각 시험방법을 해당

항에 기재

생산한 각종 배치(의약품동등성시험용, 임상시험용, 안정성시험용, 공정

밸리데이션용 및 실생산 배치 등) 분석결과를 표로 기재

배치번호, 제조단위, 제조일자, 제조방법, 제조장소, 용도, 시험항목, 시험결과 기재

신약의 경우 개발과정이 길고 개발과정에서 여러 가지 규격 변경이 가능하므로, 최종 확정된 분석법과 그 결과에 대해 검토

구조결정

. 원소분석, IR, NMR, UV, Mass, X선 회젃법 등

. 기하이성질체(시스/트랜스, E/Z), chiral center 등 입체적 특성 기재

. 중합체 등 구조결정이 어려운 경우 균일한 조성(또는 역가)으로 생산됨을 입증하는 자료

결정다형이 있는 경우

. 융점

. 고체상 IR, NIR

. 분말 X선 회젃(X-ray Powdered Diffractometry)

. 열분석(DSC, TGA, DTA)

. 고체상 NMR 등

3.2.S1.2 구조

3.2.S.4.3. 시험방법 밸리데이션

3.2.S.2.3. 원료관리

3.2.S.2.4. 중요공정 및 중요중간체 관리

확인시험, 순도시험(정성, 정량), 정량법 등 시험방법 유형에 따라 평가 항목

(정확성, 정밀성-반복성 및 실험실내 정밀성, 특이성, 검출한계, 정량한계, 직선성,

범위)이 달라지며 자세한 사항은 「의약품등 분석법의 밸리데이션에 대한 가이드라인

및 「의약품 등 시험방법 밸리데이션에 대한 가이드라인 적용을 위한 해설서」참조

상대/절대 입체화학 특성을 포함한 구조식, 분자식 및 분자량

분자량은 소수점 이하 셋째 자리에서 반올림하여 둘째자리

중요 공정 : 주요공정 관리를 위한 시험방법과 허용기준(실측치를 포함한 설정근거) 기재

중요중간체 : 공정 중 중요중간체의 품질관리방법 등 기재(함량시험과 불순물시험 포함)

원료의약품 제조에 사용되는 물질(출발물질, 시약, 용매, 보조물질)의 기준 및

시험방법, 사용목적 기재 (필요한 경우, 시험방법 밸리데이션 요약 자료 제출)

출발물질

- 출발물질 제조공정 흐름도

- 출발물질의 정당성 확보 자료 (출발물질 불순물 개요, 출발물질의 불순물이

제조 공정을 거쳐 제거/증가 또는 다른 물질로의 전환 가능성에 대한 정보)

※ 참고: 원료의약품 출발물질의 정의(ICH Q7)

3.2.S.7. 안정성

온도, 습도, 빛 등에 의한 품질 변화를 평가

보관조건 및 사용(유효)기간 설정

장기보존시험, 가속시험, 광안정성시험, 중간조건시험, 가혹시험, 분해물 유도시험 등

안정성 시험계획서 작성, 시험자료 작성 및 사용(유효)기간 설정 등 → 「의약품등의 안정성 시험기준」(식품의약품안전처 고시)에 따름.

3.2.S.7.3. 안정성

자료

3.2.S.7.1. 안정성시험 요약 및 결론

안정성시험 결과는 표, 그래프, 설명 등으로 기재.

필요한 경우, 시험방법 밸리데이션 자료 제출.

안정성시험 종류 및 계획서, 시험 결과 요약

→ 보관조건, 사용(유효)기간 등과 관련한 결론을 정리하고 고찰

시험항목 중 생략된 항목이 있는 경우 그 사유 제출

3.2.S.7.2. 허가 후 안정성시험 계획 및 이행 서약

안정성시험 계획서 → 배치정보(배치 수 및 크기 등), 안정성시험의 기준 및

시험방법, 용기 및 포장, 시험 횟수(시험 시기), 보관조건 등

3.2.P 완제의약품

그럼, 왜 지금 이 시점에 CTD가 주요 쟁점이 되었는가?

2015년 3월부터 신약에만 적용되던 CTD 작성이 2016년 3월부터는

까지 단계적으로 확대.

3.2.S 완제의약품

3.1 자료목차

신청자료의 목차를 기재한다.

제네릭의약품

자료

품질평가자료의 목차는 아래와 같이 기술되어야 한다.

3.1 목차

3.2 본문

3.2.S 원료의약품

3.2.P.1 완제의약품의 개요와 조성

3.2.P.2 개발경위

3.2.P.2.1 완제의약품의 조성

3.2.P.2.1.1 원료의약품

3.2.P.2.1.2 첨가제

3.2.P.2.2 완제의약품

3.2.P.2.2.1 제제개발

3.2.P.2.2.2 과다투입량

3.2.P.2.2.3 물리화학적 및 생물학적 특성

3.2.P.2.3 제조공정 개발

3.2.P.2.4 용기 및 포장

3.2.P.2.5 미생물학적 특성

3.2.P.2.6 적합성

3.2.P.3 제조

3.2.P.3.1 제조업자

3.2.P.3.2 배치 조성

3.2.P.3.3 제조공정 및 공정관리

3.2.P.3.4 주요공정 및 반제품 관리

3.2.P.3.5 공정밸리데이션 및 평가

3.2.P.4 첨가제 관리

3.2.P.4.1 기준

3.2.P.4.2 시험방법

3.2.P.4.3 시험방법의 밸리데이션

3.2.P.4.4 기준설정 근거

3.2.P.4.5 사람 또는 동물 유래 첨가제

3.2.P.4.6 새로운 첨가제

3.2.P.5 완제의약의 품질관리

3.2.P.5.1 기준

3.2.P.5.2 시험방법

3.2.P.5.3 시험방법의 밸리데이션

3.2.P.5.4 배치 분석

3.2.P.5.5 유연물질의 특성

3.2.P.5.6 기준설정 근거

3.2.P.6 표준품 및 표준물질

3.2.P.7 용기 및 포장

3.2.P.8 안정성

3.2.P.8.1 안정성 요약과 결론

3.2.P.8.2 허가 후 안정성시험 계획 및 이행 서약

3.2.P.8.3 안정성 자료

3.2.S.1 일반정보

3.2.S.1.1 명칭

3.2.S.1.2 구조

3.2.S.1.3 일반적 특성

3.2.S.2 제조

3.2.S.2.1 제조원

3.2.S.2.2 제조공정 및 공정관리

3.2.S.2.3 원료관리

3.2.S.2.4 주요공정 및 중간체 관리

3.2.S.2.5 공정밸리데이션 및 평가

3.2.S.2.6 제조공정 개발

3.2.S.3 특성

3.2.S.3.1 구조결정 및 기타 특성

3.2.S.3.2 순도

3.2.S.4 원료의약품 관리

3.2.S.4.1 기준

3.2.S.4.2 시험방법

3.2.S.4,3 시험방법 밸리데이션

3.2.S.4.4 배치 분석

3.2.S.4.5 기준설정 근거

3.2.S.5 표준품 또는 표준물질

3.2.S.6 용기 및 포장

3.2.S.7 안정성

3.2.S.7.1 안정성시험 요약 및 결론

3.2.S.7.2 허가 후 안정성시험 계획 및 이행서약

목차

(CTD)

국제공통기술문서(CTD)

1. CTD 란?

2. CTD, 왜 필요한가?

Common

Technical

Document

3. CTD 3.2.S. 원료의약품