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GENÉTICA MÉDICA
Spinal Muscular Atrophies
Basil T. Darras, MD
Sobre o Artigo e Grupo
Introdução
Genética
Apresentação
Alice Lucindo de Souza
Ana Carolina Cau
Ana Letícia Zanon Chagas Rodrigues
Anna Clara Macedo Silva
André Souza Nicoli
Celso Luis Zagotto Tambara
Hemely Almeida do Nascimento
Kaique Nathan
Karine Ferron
Lucas Bandeira Lima
Luís Felipe Pesca
Mário Bazzarella
Rodrigo Nassif
O Artigo
- Título: Spinal Muscular Atrophies
- Escrito por Basil T. Darras
- Publicado na revista Pediatric Clinics em 2015
- Fator de Impacto: 2.14
- Palavras-chave: 5q SMA; Dubowitz disease; Kugelberg-Welander disease; Non-5q SMAs; Spinal muscular atrophy; Survival of motor neuron protein; Werdnig-Hoffmann disease
Legenda: Parte inicial do artigo estudado
Fonte: Darras ST, Spinal Muscular Atrophies. Pediatr Clin N Am 2015 Apr;62(3):743-66
Introdução
- A atrofia muscular espinhal (AME) é uma doença neurodegenerativa com herança genética autossômica recessiva
- Deleção ou mutação homozigótica do gene 1 de sobrevivência do motoneurônio (SMN1)
- Redução dos níveis de proteína de sobrevivência do motoneurônio (SMN)
Epidemiologia
Epidemiologia
- Incidência de 1:6000 a 1:10000 nascimentos
- Frequência de indivíduos portadores (heterozigotos) é 1:40 a 1:60 indivíduos
Características Clínicas
Características Clínicas
Tipo I
Atrofia Muscular Espinhal
Tipo I
- Início precoce (0 a 6 meses de idade)
- Tipo IA: início no útero e apresentação ao nascimento
- Tipo IB: desenvolvimento entre 0 e 3 meses
- Tipo IC: desenvolvimento entre 3 e 6 meses
Características
Tipo I
- Fraqueza proximal progressiva
- Pouco controle da cabeça
- Hipotonia (pernas de sapo)
- Escorregar no reflexo de apoio plantar
- Não são capazes de sentar
- Arreflexia
- Fraqueza dos músculos intercostais, poupando o diafragma
- Peito em forma de sino
- Fasciculações na língua
- Fraqueza facial em estágios mais avançados
Legenda: criança com atrofia muscular espinhal mostrando o peito em formato de sino
Fonte: www.portaleducacao.com.br/conteudo/artigos/fisioterapia/tipos-de-amiotrofia-espinhal-infantil-ames/35051
Legenda: criança com atrofia muscular espinhal
Fonte: https://www.twipu.com/AnaaK_/tweet/1118109920447082497
Estudos Anteriores Mostraram:
68% de mortalidade em 2 anos
82% de mortalidade aos 4 anos de idade
50% dos sobreviventes são totalmente dependentes de ventilação não invasiva
Tipo II
Atrofia Muscular Espinhal
O início dos sintomas ocorre entre 6 e 18 meses de idade
Tipo II
Características
Tipo II
- Fraqueza proximal progressiva
- Alguns pacientes conseguem sentar sozinhos enquanto outros o fazem somente posicionados
- Conseguem ficar de pé quando apoiados, entretanto, não adquirem a habilidade de andar independentemente
- Hipotonia
- Arreflexia
Tipo II
- Dificuldade de engolir
- Tremor finos (miofasciculações)
- Escoliose progressiva e contraturas ao longo dos anos
- Fraqueza dos músculos intercostais
- Taxas de sobrevida foram de 98,5% em 5 anos e 68,5% em 25 anos
Tipo III
Tipo III
- Corresponde a forma mais branda de AME
- Os sintomas aparecem após 18 meses de idade, sendo que no tipo IIIA os sintomas surgem entre 18 meses e 3 anos e no tipo IIIB os sintomas surgem após os 3 anos
Tipo III
- Fraqueza proximal progressiva
- Pacientes capazes de ficar sozinhos e caminhar em algum momento da vida
- Pouca ou nenhuma fraqueza muscular ou escoliose grave
- Tremor nas mãos
- Panturrilhas proeminentes
- Expectativa de vida semelhante a da população normal
Tipo IV
Atrofia Muscular Espinhal
Tipo IV
- Não existe um consenso quanto à idade de início desse tipo de AME
- O prejuízo motor é suave e não ocorrem problemas de deglutição ou respiratórios
- Esses indivíduos conseguem andar normalmente e possuem uma expectativa de vida normal
Outras
Outras Atrofias Musculares da Coluna Vertebral
- Geneticamente heterogêneas
- Clinicamente diversas
- Raras
- Classificadas por distribuição de fraqueza e por tipo de herança
Outras Atrofias Musculares da Coluna Vertebral
Como por exemplo:
- AME com dificuldade respiratória tipo 1
- Neuropatia motora hereditária distal 5A e Charcot-Marie-Tooth tipo 2D
- AME não-5q com fraqueza proximal
- Hipoplasias pontocerebelares autossômicas recessivas (PCH)
- Atrofia muscular espinal-bulbar
Genética
- O gene SMN localiza-se no cromossomo 5 locus 13
- Há o gene SMN1 e SMN2
- O SMN1 localiza-se na porção telomérica
- O SMN2 localiza-se na porção centromérica
Genética
- A diferença crítica entre SMN1 e SMN2 é a transição do C>T
- Essa alteração resulta na produção de proteínas SMN truncadas
- SMN2 produz apenas 10% da quantidade de proteínas que o gene SMN1 produz
Genética
Legenda: Diagrama esquemático dos genes SMN1 e SMN2 no cromossomo 5
Fonte: : Baioni MT, Ambiel CR. Spinal muscular atrophy: diagnosis, treatment and future prospects. J Pediatr (Rio J). 2010;86(4):261-270
Genética
- Pacientes com AME apresentam o gene SMN1 excluído ou interrompido
- A gravidade da doença é inversamente proporcional a quantidade de proteínas
Genética
Legenda: Frequência de pacientes com números de cópias SMA tipos I, II e III e SMN2
Fonte: Darras ST, Spinal Muscular Atrophies. Pediatr Clin N Am 2015 Apr;62(3):743-66
Diagnóstico
Diagnóstico
- Diagnóstico de AME é difícil. Entretanto, a rapidez em se estabelecer um diagnóstico preciso é imprescindível
- De forma geral, o diagnóstico da AME é dado pelo quadro clínico, pelos resultados da eletroneuromiografia (ENMG), da biópsia muscular e da investigação genética
Diagnóstico Genético
- O diagnóstico genético é feito pela detecção da ausência do éxon 7 do gene SMN1
- O padrão ouro do teste genético é uma análise quantitativa de SMN1 e SMN2, usando Amplificação Multiplex de Sondas Dependente de Ligação (MLPA) ou Reação em Cadeia da Polimerase (PCR)
- A ausência das duas cópias completas de SMN1 (homozigose), comprovada por PCR ou MLPA, confirma o diagnóstico da AME
Diagnóstico Genético
- Os pacientes com heterozigose composta (deleção em um alelo e mutação de ponto no outro alelo) ou mutação de ponto em homozigose (em casos de consanguinidade) deverão ser submetidos ao procedimento de identificação de mutação através do sequenciamento por amplicon para confirmar o diagnóstico da AME
Diagnóstico Genético
Legenda: Algoritmo de conduta diagnóstica da AME 5q
Fonte: www.portalarquivos2.saude.gov.br/images/pdf/2019/outubro/23/Portaria-Conjunta-PCDT-Atrofia-Muscular-Espinhal-5q-Tipo-I-final.pdf
Outros Testes Diagnósticos
- Dosagem de creatinina quinase sérica (pode estar elevada)
- ENMG
- Biópsia muscular
Diagnóstico Diferencial
Neuropatias:
Neuropatia hipomielinizante Congênita ou Neuropatias Axonais (tipo I e II)
Neuropatia sensoriais e motoras hereditárias (tipo I, II e III)
Desordens do Neurônio Motor:
Atrofia muscular espinhal do membro superior não progressiva juvenil
Esclerose lateral amiotrófica (tipo I, II, III)
Diagnóstico Diferencial
Miopatias:
Miopatias Congênitas (tipo I, II e III)
Distrofias Musculares: distrofia muscular de Becker, Duchenne, distrofia muscular do tipo cinturas
Desordens das Junções Neuromusculares:
Miastenia Gravis Autoimune (tipo I e II)
Tratamento
- Não há cura para a AME
- Aumentar a quantidade total da proteína SMN
Tratamento
Estudos Atuais
Ensaios Clínicos
- Estão sendo feitas, ainda, extensas pesquisas com abordagens distintas para alcançar um tratamento
- Visam encontrar compostos farmacêuticos que possam regular positivamente a expressão de SMN2 ou afetar outros genes modificadores para produzir uma proteína SMN mais funcional
Ensaios Clínicos
Agentes que regulam positivamente a sobrevivência da expressão do gene SMN2 e promovem inclusão do éxon 7:
Small Molecules do tipo inibidores da histona desacetilase
- Hidroxiureia
- Albuterol
- Salbuterol
- Compostos de quinazolina
Ensaios Clínicos
Neuroprotetor e sobrevivência de agentes de estabilização de proteínas do neurônio motor:
Outras small molecules:
- Riluzol e gabapentina
- Olesozima (TRO19622)
Ensaios Clínicos
Outras abordagens:
- Oligonucleotídeos anti-sentido (ASOs): Nusinersena
- Células tronco
- Terapia gênica: Onasemnogene Abeparvovec
Cuidados
Cuidados com Pacientes com Atrofia Muscular
- Abordagem multidisciplinar
- Envolve: neurologista/medicina neuromuscular, ortopedia, fisioterapia e terapia ocupacional, pneumologia, nutrição e gastroenterologia
Pulmonar
- Insuficiência respiratória é a principal causa de mortalidade no espectro mais grave da doença, nos tipos I e II
- Recomenda-se avaliação respiratória contínua
Gastrointestinal e Nutricional
- O controle nutricional e digestivo é destinado principalmente para resolver problemas relacionados à deglutição, disfunção gastrointestinal e suplementação alimentar ou controle de peso
- É necessário monitorar sinais e sintomas, como refluxo gastro-esofágico, constipação, retardo do esvazimento gástrico e vômitos
- Laparoscopia precoce e a gastrostomia em pacientes com AME tipo I foram associadas com melhora do estado nutricional e menor tendência a eventos de aspiração a longo prazo
Ortopédico
- Os cuidados ortopédicos são destinadas à manutenção do movimento, prevenção e tratamento de fraturas, contraturas e deformidades pélvicas, torácicas, da coluna vertebral e dos membros inferiores
- A fisioterapia contínua e terapia ocupacional são recomendadas de modo a diminuir a progressão da contratura e melhorar a amplitude do movimento
Fadiga
- Doses pediátricas de Albuterol oral são usadas na forma mais leve da doença
Referências
Referências
1. Darras ST, Spinal Muscular Atrophies. Pediatr Clin N Am 2015 Apr;62(3):743-66
2. Baioni Mariana T. C., Ambiel Celia R.. Atrofia muscular espinhal: diagnóstico, tratamento e perspectivas futuras. J. Pediatr. (Rio J.) [Internet]. 2010 Aug [cited 2019 Nov 27] ; 86( 4 ): 261-270
3. : Baioni MT, Ambiel CR. Spinal muscular atrophy: diagnosis, treatment and future prospects. J Pediatr (Rio J). 2010;86(4):261-270
Obrigado!
Dúvidas?
E-mail para correspondência: alicelucindo3@gmail.com