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FARMACOLOGÍA DE LA HISTAMINA
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Transcript
FARMACOLOGÍA DE
LA HISTAMINA
Objetivos:
OBJETIVOS
- Comprender la fisiología de la Histamina.
- Comprender la fisiopatología de la Histamina.
- Interpretar la farmacocinética y farmacodinamia de los fármacos antihistaminicos H1
- Diferenciar las características de las clases de fármacos antihistaminicos
- Identificar los efectos adversos de los antihistaminicos.
HISTAMINA
FISIOLOGÍA
- Amina biógena que se encuentra en numerosos tejidos.
- Es un Autacoide.
- Mediador importante de los procesos alérgicos e inflamatorios.
SINTESIS
SINTESIS, ALMACENAMIENTO Y LIBERACIÓN
La síntesis se produce en los
mastocitos y en los basófilos del
sistema inmunitario, las células
similares a las enterocromafines de
la mucosa y determinadas neuronas
del SNC.
La síntesis y almacenamiento de Histamina puede dividirse en dos "depósitos":
- El déposito de recambio lento.
- El de´posito de recambio rápido.
FUNCIONES
FUNCIONES DE LA HISTAMINA
- El efecto vasodilatador en el lecho capilar venoso es el efecto más destacado de la Histamina sobre los vasos.
- Las acciones combinadas de la histamina sobre el musculo liso vascular, las celulas endoteliales vasculares y terminaciones nerviosas perifericas son responsables de la respuesta de urticaria observada tras la liberacion de histamina en la piel.
- Las personas con asma pueden ser hasta 1000 veces mas sensibles a la broncoconstriccion mediada por Histamina.
- La contraccion celular endotelial, mayor permeabilidad vascular, hipersecrecion glandular y estimulacion de los receptores irritativos contribuyen al edema de la mucosa y la rinorrea, así como al prurito y estornudos típicos de la rinitis alergica.
RECEPTORES
RECEPTORES
- Los receptores H1 median las reacciones inflamatorias y alérgicas.
- Las respuestas específicas para un tejido ante la estimulacion del receptor H1 incluyen: 1) edema; 2) eritema; 3) broncoconstriccion, y 4) sensibilizacion de las terminaciones nerviosas primarias aferentes.
- La principal función del receptor H2 es mediar la secreción de ácido gástrico en el estómago.
- Los subtipos de receptores H3 y H4 y sus acciones subsiguientes son aún áreas de investigación activa.
HISTAMINA
FISIOPATOLOGÍA
- Mediador esencial de las respuestas inmunitarias e inflamatorias.
- Importante función en las reacciones de hipersensibilidad de tipo I mediadas por IgE (reacciones alérgicas)
- Los alérgenos pueden penetrar la superficie epitelial o presentarse de forma sistémica.
HIPERSENSIBILIDAD
REACCION DE HIPERSENSIBILIDAD MEDIADA POR IgE
- La vasodilatación local inducida por histamina permite a las células inmunitarias un mayor acceso a la zona lesionada.
- El aumento de permeabilidad vascular facilita el movimiento de las células del sistema inmunitario hacia el tejido.
- La desgranulación de los mastocitos también puede producirse como respuesta a la lesión local en los tejidos en ausencia de una respuesta inmunitaria humoral.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LA FISIOPATOLOGÍA DE LA HISTAMINA
En la rinitis alérgica:
- La estimulación de los receptores H1 da lugar a edema.
- La tumefacción de la mucosa nasal es la responsable de la congestión nasal.
- La acción combinada de la histamina con otros mediadores inflamatorios (cininas, prostaglandinas y leucotrienos) dan como resultado el prurito, los estornudos, la secresión nasal y el lagrimeo.
ANAFILAXIA
HISTAMINA Y ANAFILAXIA
- Tipo de reacción alérgica potencialmente mortal causada por la desgranulación sistémica de los mastocitos.
- Se liberan cantidades masivas de Histamina.
- La vasodilatación sistémica y la extravasación del plasma resultante hacia el intersticio causan hipotensión grave.
- La liberación sistémica de Histamina provoca broncocostricción e inflamación de la epiglotis.
FÁRMACOS
GRUPOS Y AGENTES FARMACOLÓGICOS
La farmacología de la histamina emplea tres abordajes, cada
uno de los cuales bloquea la acción de la histamina.
Antihistamínicos H1
Mecanismo de acción
-Agonistas inversos en lugar de antagonistas del receptor.
-Los receptores H1 parecen coexistir en dos estados
conformacionales:
las estructuras inactivas y activas.
-En el estado basal, el receptor tiende a la activación constitutiva.
La histamina actúa como un agonista para
la estructura activa del receptor H1.
Los antihistamínicos son agonistas inversos.
Antihistamínicos
de primera generación
-Neutros en pH fisiológico.
-Cruzan la BHE, donde bloquean la acción de las neuronas histaminérgicas del SNC.
-Menos selectivos para el receptor H1 y pueden unirse a receptores colinérgicos, alfa-adrenérgicos y serotoninérgicos a dosis terapéuticas.
Antihistamínicos
de segunda generación
Efectos farmacológicos y usos clínicos
Farmacocinética
Antihistamínicos H1 orales
- La duracion del efecto varia dependiendo del agente
antihistamínico H1 particular.
Efectos adversos
- Los principales efectos adversos de los antihistamínicos H1 son toxicidad del SNC, toxicidad cardíaca y efectos anticolinérgicos.
- Debido a su alta lipofilia, los antihistamínicos H1 de primera generacion penetran la BHE.
- La alta penetración al SNC explica el efecto sedante de estos fármacos. Los factores que aumentan el riesgo de toxicidad en SNC incluyen baja masa corporal, falla hepática o renal grave, y uso concomitante de drogas, como alcohol, que afectan la función del SNC.
- Los antihistamínicos H1 que prolongan el intervalo QT pueden causar cardiotoxicidad, en particular en pacientes con cardiopatía previa.
- Dos de esos fármacos, terfenadina y astemizol, fueron retirados por la FDA ya que causaban intervalos QT prolongados que a veces condicionaban arritmias ventriculares.
- Los niños pequeños parecen ser más susceptibles a los efectos adversos relacionados con el uso de antihistamínicos H1. Debido a su perfil desfavorable de efectos adversos y la evidencia limitada sobre su eficacia en niños, la FDA recomienda no utilizar medicamentos para la tos y resfriados que contengan antihistamínicos H1 en menores de 2 años de edad.
- La sobredosis por antihistamínicos H1 de primera generacion puede causar depresion grave del SNC que se manifiesta como somnolencia, ataxia y coma.
- En niños pequeños y adultos mayores, en quienes es más frecuente la estimulación paradójica, el envenenamiento agudo puede causar alucinaciones, irritabilidad y convulsiones antes de progresar a falla respiratoria y colapso cardiovascular.
- Los efectos en SNC por lo general se acompañan tambien de síntomas anticolinérgicos notables, como deshidratación, dilatación pupilar y fiebre.
Otros antihistamínicos
- Hay antagonistas competitivos y agonistas inversos contra los receptores H2, H3 y H4.
- Gran interés por desarrollar antagonistas selectivos del receptor H2 que inhiben la secrecion gástrica ácida inducida por histamina.
- Actúan como antagonistas competitivos reversibles de la unión de la histamina a los receptores H2 en las células parietales gástricas, y por tanto reducen la secreción ácida gástrica.
- Las indicaciones clínicas incluyen enfermedad por reflujo gastroesofágico (pirosis) y enfermedad ácido péptica.
- La cimetidina y ranitidina son dos de los antagonistas del receptor H2 más usados.
- La farmacología de los receptores H3 y H4 es un área de investigación activa.
- Se cree que los receptores H3 brindan retroalimentación negativa a ciertos efectos de la histamina en el SNC y ECL. En estudios con animales, los antagonistas del receptor H3 inducen vigilia y mejoran la atención.
- Los antagonistas del receptor H3 que se han desarrollado para su uso experimental incluyen tioperamida, clobenpropit, ciproxifan y proxyfan. Pitolisant, antes conocido como tripolisant, es un agonista inverso selectivo del receptor H3 en fases finales de desarrollo clínico para el manejo de la narcolepsia.
De forma similar a los receptores H3, los receptores H4 se acoplan con la proteína Gi/o para disminuir las concentraciones intracelulares de AMPc.
Los receptores H4 son expresados en forma selectiva en células de origen hematopoyético, en especial mastocitos, basófilos y eosinófilos, hay gran interés en esclarecer el papel del receptor H4 en el proceso inflamatorio.
¡GRACIAS!
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