hiv

Orígenes

Origen transmisión a humanos de retrovirus en chimpancés en África central hace aprox 100 años.

Caracterización de la enzima retrotranscriptasa (RT) 1970 cuestiona el dogma ADN→ARN→Proteína.

Tipos: VIH-1 y VIH-2, 40-50% de homología genética y una organización genómica similar.

El VIH-1 pandemia de sida mientras que el VIH-2, aunque también puede producir sida, menos patogénico y menos transmisible.

Pasó del chimpancé a la especie humana 1900.

Consumo de carne de chimpancé.

Inicialmente limitada a pequeños grupos a través del Río Congo, un núcleo urbano en rápida expansión como era la ciudad de Kinshasa

30-40s.

Se diseminó por el continente por contacto sexual, y muy probablemente por prácticas sanitarias en los 70s

EE.UU. a principios 80s.

1981: casos sarcoma de Kaposi y neumonía Pneumocystis en EEUU.

Atípico, hombres jovenes sanos desarrollaron estas condiciones.

1982: homosexuales.

1985: prueba serológica.

1987: zidovudina.

1993: resistencia a zidovudina.

Mecanismos de transmisión

Transmisión sexual.

Transmisión sanguínea: transfusiones y transplantes o por vía parenteral debido al uso de agujas contaminadas.

Transmisión perinatal: de una madre infectada a su producto, o transmisión vertical. Puede dar durante el embarazo, durante el parto o lactancia.

Patogenia

Lentivirus, familia de retrovirus.

Tipo de virus que emplea el ARN como su material genético.

Después de infectar la célula, emplea enzima transcriptasa inversa para convertir el ARN en ADN.

Integra su ADN en el ADN de la célula huésped, que le permite multiplicarse.

Infección crónica persistente, sxs poco a poco.

La réplica es constante después de la infección

Hospedadores naturales de los virus de ese tipo son los primates humanos y no humanos.

2 grandes familias de virus de inmunodeficiencia humana; mayoría VIH-1.

VIH-2 guarda relación más cercana con el virus de inmunodeficiencia símica, África.

VIH-1 es un virus genéticamente diverso, 5 subfamilias.

Tropismo

Intensa depleción de linfocitos T CD4+ : célula diana principal

Expresa dos receptores necesarios para la entrada: la propia molécula CD4 y un receptor de quimiocinas, generalmente CCR5. Aveces CXCR4 en fases avanzadas de su evolución.

Linfocitos

CD4

Los cluster of differentiation (CD) o grupo de diferenciación: moléculas antigénicas, expresadas en superficie celular, que tienen diversas fxs.

Los linfocitos T se dividen:

-Linfocitos Th (helper) o cooperadores: coordinan. Expresan CD4

- Linfocitos Tc o citotoxicos: median actividad citotóxica. Expresan CD8.

Los linfocitos T CD4 ayudan a coordinar R/ inmunitaria al estimular otras células d R/ inmune: macrófagos, linfocitos B y T CD8 para combatir la infección.

Ciclo de vida del VIH

Estructura

Características estructurales del VIH

Forma de esfera, diámetro 100-120nm.

Envoltura bicapa lipídica tomada de la membrana célula humana.

Contiene proteínas de la célula huésped,

Pnpal Env, la glicoproteina de envoltura.

Env se encuentra anclada en la membrana

Es hetero trímero formado por 3 moléculas de glicoproteína 120(gp120), en la zona más externa, primer contacto.

Glucoproteínas 41 (gp41), permite la fusión, lleva a proteolisis de la zona para entrada del virus.

Los factores relacionados con la dificultad de neutralizar la infección por VIH-1 están relacionados con Env:

1) gran variabilidad de la envoltura con 5 regiones hipervariables

2) alto nivel de glicosilación de Env impide la unión de Ac.

3) enmascaramiento conformacional, la unión con los co-receptores no existe hasta que se organiza espacialmente después del cambio en la conformación de gp120 inducido por la interacción con CD4, y es por tanto muy poco susceptible a la neutralización de Ac.

Replicación y variabilidad

Gran capacidad de variabilidad. El proceso de retrotranscripción tiene una relativa alta tasa de error (1de cada 104 nucleótidos).

HIV se caracteriza por una elevada heterogeneidad genética da genomas relacionados entre sí, pero no idénticos y que se conocen como cuasiespecies víricas.

Si alguno de estos cambios confiere una ventaja selectiva, ej evasión de respuesta inmune o resistencia a los anti-retrovirales, esta secuencia tendría selección positiva.

Da dificultadad al sistema inmunológico y vacunas o fármacos.

Mecanismos de enfermedad

Contagio mediado por una partícula viral infectante o pocas.

Fase rápida de réplica max 2-4 sem.

Disminución transitoria linfocitos T periféricos CD4+.

Por respuestas inmunitarias carga viral disminuye hasta un estado casi estable.

Comienza a disminuir, irreversible, linfocitos T CD4+ y aumento de RNA de VIH plasmático.

Linfocitos CD4 periféricos <200 células/mm3: enfermedades por oportunistas y muerte.

Latinoamerica

Costa Rica

79,4% de los casos de VIH, corresponden al sexo masculino (mayoritariamente HsH) y la prevalencia del VIH en esta población es de 10.9 %.

2013 recibieron tratamiento antirretroviral 4314 personas adultos y niños.

Mujeres con VIH 80,2% son costarricenses, un 17,4% son nicaragüenses y el 2.4 % otros.

Medicamentos antirretrovirales (ARV) se refieren a los medicamentos utilizados para tratar el VIH.

ART (terapia antirretroviral) se refiere al uso de una combinación de tres o más fármacos ARV.

Prevención: transmisión de madre a hijo, pareja sexual serodiscordante, persona expuesta (profilaxis postexposición).

La supresión viral se refiere a una carga viral por debajo del umbral de detección usando ensayos víricos.

ART combinación prolongan vida y evitan que evolucione.

Toda la vida de tx, para controlar la réplica del virus

Posibilidad de resistencia permanente si no se utilizan de manera apropiada.

Muchas opciones terapéuticas eficaces, el objetivo comodidad, tolerancia e inocuidad a largo plazo.

Combinar dosis fijas en una sola tableta 1-2/d.

Uso cr import los EA.

Se obtienen beneficios clínicos con todos los regímenes terapéuticos. Orientado a la supresión de réplica de VIH y la recuperación de los linfocitos CD4.

Objetivo suprimir la réplica viral al mayor grado tiempo factible.

La norma asistencial actual es usar como mínimo tres

fármacos.

El resultado esperado, en pte no tratado, es carga viral no detectable (RNA menor de 50 copias/ml) en 24 sem de comenzar tx.

Uso combinado ha permitido:

- controlar la replicación viral

- restaurar el sistema inmune

- aproximando la esperanza de vida cada vez más a la de la población general

La ineficacia (fracaso) de un régimen ART se define como el incremento del virus en sujeto en quien no se detectaba previamente, con tx ininterrumpido; ello denota resistencia y obliga a cambiarlo.

La ineficacia terapéutica suele ser consecuencia de la falta de colaboración del enfermo.

Imposibilidad actual de erradicar los reservorios del virus, es necesario mantener el tratamiento antirretroviral de por vida.

Complejidad de algunos esquemas y EA dificultan la adherencia, aumentando el riesgo de desarrollo de resistencias a fármacos.

Grupos de medicamentos

6 familias por mecanismo de acción:

1) inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos/nucleótidos (INTR) (abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, zidovudina y tenofovir),

2) inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (INNTR) (efavirenz, nevirapina, etravirina y rilpivirina)

3) inhibidores de la proteasa (IP) (atazanavir, darunavir, fosamprenavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir),

4) inhibidores de la entrada (enfuvirtide o T-20),

5) Antagonista de correceptores CCR5 (maraviroc) y

6) inhibidores de la integrasa (INSTI) (raltegravir, elvitegravir, dolutegravir)

Medicamentos aprobados FDA

1) Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos/nucleótidos (INTR) (abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, zidovudina y tenofovir)

2) inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (INNTR)

3) inhibidores de la proteasa (IP)

4) inhibidores de la entrada

5) Antagonista de correceptores CCR5 y

6) inhibidores de la integrasa (INSTI)

Nucleósidos y nucleótidos

Fármacos son fosforilados por enzimas celulares a la forma trifosfato, compitiendo con los desoxinucleótidos naturales para unirse a TI.

En el ADN actúan como terminadores de cadena.

Las enzimas celulares que catalizan estas reacciones son diferentes para cada compuesto.

Esto explica su comportamiento como fármacos diferentes cuya combinación puede resultar sinérgica o aditiva.

La polimerasa de DNA que depende de RNA y es codificada por VIH también ha recibido el nombre de transcriptasa inversa o retrotranscriptasa y convierte el RNA del virus en DNA proviral que es incorporado en un cromosoma de las células del hospedador.

Este grupo, evita infección de células susceptibles, no erradican el virus en las que tienen el DNA proviral.

Zidovudina

(AZT, 3′-azido-3′-deoxythymidine) análogo timidínico sintético con potente actividad in vitro contra retrovirus VIH-1, VIH-2.

Mecanismos de acción (Mx)

Fosforilado por la timidina cinasa a 5′-monofosfato de zidovudina, que es fosforilado por la timidilato cinasa hasta difosfato y por la difosfato cinasa a 5′-trifosfato de zidovudina, que termina el alargamiento de DNA proviral.

Es incorporado por la retrotranscriptasa en DNA naciente pero no posee un grupo 3′-hidroxilo.

Fue el primer antiretroviral disponible para VIH.

Se sintetizó en 1964, para Ca, poco éxito.

En 1987 aprobado por FDA.

Efectos adversos (EA)

Fatiga, malestar general, mialgias, náusea, anorexia, cefalea e insomnio.

Supresión de médula ósea, en la forma de anemia y granulocitopenia

Hiperpigmentación de uñas, miopatía.

Rara vez surgen efectos tóxicos graves en el hígado, puede ser mortal.

Estavudina

Análogo timidínico sintético, in vitro contra VIH-1 y VIH-2.

Mx: Fosforilada por la timidina cinasa hasta la forma de 5′-monofosfato estavudina, luego fosforilada por timidilato cinasa a difosfato y por la difosfato cinasa de nucleósido hasta 5′-trifosfato de estavudina.

EA

Más grave neuropatía periférica, motora progresiva, debilidad y en algunos casos por insuficiencia respiratoria similar a la del síndrome de Guillain-Barré

Acidosis láctica y esteatosis hepática.

Pancreatitis, lipoatrofia o consunción grasa.

Lamivudina

[(−)2′,3′-didesoxi, 3′-tiacitidina; 3TC]

Análogo citidínico, que es activa contra VIH-1, VIH-2 y HBV.

Mx: Penetra en las células por difusión pasiva

Convertida en su monofosfato por desoxicitidina cinasa

Luego por desoxicitidina monofosfato cinasa y la nucleósido difosfato cinasa para generar 5′-trifosfato de lamivudina, anabolito activo.

Poca afinidad por DNA polimerasas humana, que explica su escasa toxicidad.

EA

Pocos, neutropenia, cefalea y náusea.

Abacavir

Análogo purínico carbocíclico sintético, guanosínico.

Mx: monofosforilado por la adenosina fosfotransferasa, luego transformado en 3′-monofosfato carbovir que es fosforilado hasta trifosfatos por las cinasas celulares.

Termina el alargamiento de DNA proviral porque es incorporado por la retrotranscriptasa en DNA naciente, pero no posee un grupo 3′-hidroxilo.

EA

Pnpal Sd de hipersensibilidad, puede ser mortal; da fiebre, dolor abdominal, maculopápulas leves y malestar general o fatiga.

Frecuente sxs vías respiratorias como tos, faringitis, disnea, molestias musculoesqueléticas, cefalea y parestesias.

Tenofovir

Es un derivado del 5′-monosfosfato de adenosina que posee un anillo completo de ribosa.

Mx

El tenofovir disoproxilo es hidrolizado a tenofovir y después fosforilado hasta aparecer su metabolito activo, el difosfato de tenofovir.

Inhibidor competitivo de las retrotranscriptasas, es incorporado en el DNA, termina la cadena.

EA

Tolerado adecuadamente, y excepto la flatulencia, genera pocos EA.

Raro insuficiencia renal

Emtricitabina

Análogo citidínico vinculado químicamente con la lamivudina, con quien comparte muchas de sus propiedades farmacodinámicas.

Mx

Entra en las células por difusión pasiva y es fosforilada por la desoxicitidina cinasa y las cinasas celulares hasta la forma de su metabolito activo, 5-trifosfato de emtricitabina.

EA: bien tolerado y no suele asociarse a efectos adversos serios

Didanosina

Análogo nucleosídico purínico

Mx: fosforilación con pasos intermedios hasta trifosfato. La 5′-trifosfato didesoxiadenosina es el anabolito activo y actúa como análogo adenosínico antiviral.

Termina el alargamiento del DNA proviral.

EA

Neuropatía sensitiva distal y simétrica (distribución en media/guante). Dolor, insensibilidad y hormigueo en las extremidades afectadas.

Hepatomegalia y acidosis láctica, pueden ser mortales.

Pancreatitis

Incremento del nivel de transaminasas hepáticas, cefalea, hiperuricemia e hipertensión porta asintomática.

Zalcitabina

Inhibidor análogo citidínico sintético de la retrotranscriptasa,

Desuso por efectos tóxicos (neuropatía periférica) y la necesidad de administrarlo tres veces al día.

Resistencia

2 mecanismos principales de resistencia

a) bloqueo o reducción en la unión del medicamento por competición.

b) eliminación del fármaco de una cadena de ADN completamente sintetizada

Son varias las mutaciones o combinaciones de mutaciones localizadas en la TI

Ejs

– Mutación M184V/I: un simple cambio de metionina por valina en la posición 184 de la TI confiere un alto nivel de resistencia a emtricitabina y lamivudina.

– Complejo Q151M (A62V, V75I, F77L, F116Y Y Q151M): tras la administración de regímenes con estavudina o didanosina. Poco frecuente, alto grado de resistencia a todos los del grupo.

– Mutación K65R: es la que primero se selecciona en regímenes tenofovir.

1) inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos/nucleótidos

2) Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (INNTR) (efavirenz, nevirapina, etravirina y rilpivirina),

3) inhibidores de la proteasa (IP)

4) inhibidores de la entrada

5) Antagonista de correceptores CCR5

6) inhibidores de la integrasa

Forman un grupo heterogéneo que estructuralmente no tiene nada en común.

Actividad inhibidora selectiva de la TI del VIH-1 que se ejerce de una manera diferente a la de los análogos nucleósidos.

Solo son activos frente a VIH-1, no al VIH-2.

Son fármacos que no necesitan ser previamente activados para inhibir la transcriptasa inversa.

Actúan de forma no competitiva, uniéndose directamente a la TI en una zona próxima al punto catalítico en la subunidad p66.

Se altera su orientación y movilidad, lo que bloquea su actividad, impidiendo la síntesis del ADN provírico.

Inducen un cambio de conformación en la estructura tridimensional de la enzima que aminora enormemente su actividad y en consecuencia, actúan como inhibidores no competitivos.

Nevirapina

Es un NNRTI dipiridodiazepinona con potente actividad contra VIH-1

EA

Más frecuente erupción que aparece en 16%

Máculas o pápulas de poca intensidad suelen abarcar el tronco, la cara y las extremidades y por lo regular aparecen en 1eras 6 sem.

Prurito, rara vez Stevens-Johnson que puede ser mortal, aumento transaminasas hepáticas y en 1% de los enfermos se detecta hepatitis clínica.

Efavirenz

Es una benzoxazinona potente y exclusiva inhibidora de la TI del VIH-1. Tiene una gran potencia antirretroviral, desarrolla resistencia con rapidez.

EA: neurológicos incluyen vértigos (9%), disminución en la capacidad de concentración, cefalea, insomnio y pesadillas. Raras veces aparecen alucinaciones y trastornos psicóticos.

Exantema maculopapular suele responder a antihistamínicos.

Náuseas, vómitos, dispepsia, diarreas e hipercolesterolemia.

Etravirina

Tiene flexibilidad conformacional que impide su unión a aminoácidos en la parte hidrofóbica de la enzima de variantes resistentes; permite acoplarse mejor a la enzima para bloquearla de modo eficaz.

2da generación. Posee actividad antiviral frente a cepas resistentes a 1G, y cierta actividad frente a VIH-2.

EA: bien tolerado, exantemas (9%), generalmente autolimitados, y rara vez exige la suspensión del tratamiento. Pueden aparecer diarrea, náuseas o dolor abdominal. No suele provocar alteraciones hepáticas o lipídicas.

Delavirdina

Inhibe de forma selectiva VIH-1

Se ha dejado de utilizar ampliamente la delavirdina por su semivida breve y uso TID.

EA: exantema (30%), trastornos gastrointestinales leves (5%), fatiga y elevación de transaminasas.

1) inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos/nucleótidos

2) inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos

3) Inhibidores de la proteasa (IP) (atazanavir, darunavir, fosamprenavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir)

4) inhibidores de la entrada

5) Antagonista de correceptores CCR5

6) inhibidores de la integrasa (INSTI)

Inhibidores de proteasa

Supuso el inicio de una nueva época en el tratamiento antirretroviral.

Su combinación con los análogos nucleósidos alcanzó un buen control de la replicación vírica, descenso de la morbimortalidad.

Activos frente a VIH-1 y VIH-2, selectividad mayor por la proteasa de VIH-1.

Proteasa del HIV

Proteína de 99 aminoácidos, homodímero de dos unidades idénticas

Su actividad es esencial en las fases finales de la maduración vírica.

Tras la transcripción se sintetizan poliproteínas grandes y no funcionales.

Las poliproteínas se ensamblan en la superficie celular, formando viriones inmaduros que se liberan al plasma.

La maduración depende de que la proteasa escinda las lipoproteínas en otras proteínas más pequeñas funcionales.

Mecanismo de acción

Inhiben la enzima encargada de la maduración de las proteínas virales e inhiben la replicación viral.

Impiden la escisión de las poliproteínas, con lo que los viriones no maduran y se pierde su capacidad infectante.

Tienen una estructura química parecida a los péptidos virales sustrato de la proteasa, con una elevada afinidad para el dominio activo de la misma, inhibiendo su actividad catalítica.

Saquinavir

1er inhibidor de proteasas aprobado, alta potencia in vitro.

Mecanismos de resistencia.

Un fenómeno típico del grupo, es que para que surja resistencia de alto nivel se necesita la acumulación de múltiples mutaciones

EA banales. Erupciones, cefalea, neuropatía periférica (< 4%), diarrea, malestar abdominal, úlceras orales, náuseas, astenia, fiebre, anemia hemolítica y alteración de pruebas hepáticas.

Inhibidor de CYP3A4, potencia: terfenadina, astemizol, cisaprida, derivados ergotamínicos, etc.

Ritonavir

Es un peptidomimético, selectividad 10 veces mayor por VIH-1 que VIH-2.

Se utiliza más como potenciador o “booster” en asociación con otro IP.

EA: numerosas, especialmente al comienzo, escalonar en primeras 2 semanas. GI, cefalea, alteraciones del gusto y parestesias periorales. Elevación de transaminasas y triglicéridos. En hemofílicos hemorragia espontánea.

Inhibidor de CYP3A4, aumenta concentraciones de otros sustratos de la isoenzima.

Indinavir

Tiene mayor selectividad por VIH-1.

Desventajas son vida media corta (TID), restricciones dietéticas (ayunas o con comida ligera) y necesidad de abundantes líquidos para evitar nefrolitiasis.

EA: Disminuye el pH gástrico. Hiperbilirrubinemia indirecta asintomática (10%), náuseas, vómitos, cefalea, astenia, piel seca, alteraciones del gusto, etc. En algún caso se ha descrito hemorragia espontánea en hemofílicos.

Nelfinavir

Inhibidor no peptídico, potente acción VIH-1 y VIH-2.

Hay otros IP más eficaces y fáciles de administrar, ha disminuido su utilización.

EA limita su uso la diarrea. Náuseas, astenia, cefalea.

Amprenavir/ fosamprenavir

Inhibidor no peptídico (sulfonamida).

Fosamprenavir es profármaco del amprenavir carente de actividad antiviral.

Se hidroliza en el epitelio intestinal mediante la fosfatasa alcalina, dando lugar al amprenavir.

A diferencia de los otros IP no presenta restricciones alimentarias ya que los alimentos no influyen su absorción.

Contiene propilenglicol que está contraindicado en el embarazo y utilizar con precaución en insuficiencia renal y hepática.

Lopinavir

Obtenido mediante modificación de la molécula del ritonavir para vencer la aparición de sus resistencias. Es 10 veces más potente que el ritonavir. Su magnífico perfil de resistencias rescata buena parte de fracasos terapéuticos de otros fármacos.

EA: buena tolerancia, EA disminuyen con el tiempo.

Diarrea, náuseas, aumento del colesterol e hipertrigliceridemia.

Atazanavir

Azapéptido peptidomimético, acción potente y selectiva frente a la proteasa del VIH.

In vitro su potencia supera a la mayoría de IP.

EA: bien tolerado, pocos efectos GI y ocasional cefalea o mareos.

exantemas y cólicos nefríticos, cálculos. Más importante elevación de bilirrubina indirecta.

Tipranavir

Es un inhibidor no peptídico (dihidropirona sulfonamida), alto índice terapéutico y activo frente a la mayoría de cepas resistentes a otros IP.

EA: diarrea, náuseas, vómitos y dolor abdominal, erupciones cutáneas, elevaciones de las transaminasas e hiperlipidemia.

Darunavir

Inhibidor no peptídico de segunda generación con actividad frente a cepas resistentes a otros IP.

No afecta a las proteasas humanas. Su eficacia y alta barrera genética han hecho de él uno de los IP más empleados en la actualidad.

EA: náuseas, vómitos, diarrea (menos que otros IP) cefalea y astenia. Se pueden observar elevaciones de colesterol, triglicéridos y amilasa.

Interacciones

Los IP presentan metabolismo hepático por CYP3A4 y, en menor cuantía, CYP2D6 y CYP2C19.

Pueden actuar como sustratos, en algún caso como inductores, pero sobre todo como inhibidores del complejo enzimático de CYP450. El ritonavir es uno de los inhibidores más potentes de su actividad.

De este poder inhibidor y del hecho de que un gran número de fármacos se metabolicen por esta vía se intuye el gran número de interacciones en el manejo de estos pacientes

1) inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos/nucleótidos

2) inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos

3) inhibidores de la proteasa

4) Inhibidores de la entrada (enfuvirtide o T-20)

5) Antagonista de correceptores CCR5 (maraviroc)

6) inhibidores de la integrasa (INSTI) (raltegravir, elvitegravir, dolutegravir).

Inhibidores de la entrada

El proceso de la entrada consta de diferentes etapas.

Diana terapéutica: La fusión de membranas y la unión a los correceptores celulares

La enfuvirtida inhibe la fusión, mediadas por interacciones de gp41 y CD4.

El maraviroc es un antagonista se fija al receptor CCR5 del hospedador, para bloquear la unión con gp120 del virus.

Enfuvirtida

Enfuvirtida (T-20) inhibe la fusión de la cubierta viral del VIH con la membrana celular, impidiendo el ingreso del contenido viral en los linfocitos.

Su actividad frente al VIH es independiente de correceptor utilizado (CCR5 y/o X4) y su perfil de resistencias es completamente diferente al de los otros ARV.

Al unirse de forma competitiva con la región HR1 del virus, evita que esta se una a la HR2 y, de esta forma, no aparece la estructura de seis hélices necesaria para que se fusionen las membranas celular y viral.

Se emplea en combinación con otros antirretrovirales, con los que presenta una actividad aditiva o sinérgica.

Mantiene actividad frente a cepas resistentes a las demás familias de fármacos. Por su carácter peptídico, se administra por vía subcutánea.

EA: reacciones en la zona de inyección (dolor, eritema, induración, nódulos, etc.), infrecuente reacciones de hipersensibilidad (exantema, fiebre, hipotensión, escalofríos, etc.). Carece de interacciones farmacológicas relevantes.

1) inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos/nucleótidos

2) inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos

3) inhibidores de la proteasa

4) inhibidores de la entrada

5) Antagonista de correceptores CCR5 (maraviroc)

6) inhibidores de la integrasa (INSTI) (raltegravir, elvitegravir, dolutegravir).

Maraviroc

Mx: Actúa bloqueando la entrada del VIH a las células humanas.

Inhibidor selectivo del receptor CCR5, de estructura derivada de la imidazopiridina.

No posee actividad frente a otros correceptores, canales, ni enzimas.

Bloquea la unión entre la envoltura (gp120) y el CCR5.

No elimina los correceptores de la superficie celular ni provoca cambios intracelulares.

Acción es no competitiva, es reversible y específica.

Es activo frente a cepas multirresistentes a otros medicamentos.

EA: bien tolerado, con un excelente perfil metabólico y de tolerabilidad digestiva. astenia, cefalea, mareos, náuseas, rinitis y, sobre todo, hipotensión ortostática. Exantemas, molestias musculares y algún caso de osteonecrosis.

1) inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos/nucleótidos

2) inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos

3) inhibidores de la proteasa

4) inhibidores de la entrada

5) Antagonista de correceptores CCR5

6) Inhibidores de la integrasa (INSTI) (raltegravir, elvitegravir, dolutegravir).

ADN vírico, formado por acción de la TI, se transporta al núcleo, se integra en el genoma de la célula con la ayuda de la integrasa vírica, única proteína necesaria para esta integración.

El sitio activo de la integrasa se une al ADN de la célula del huésped.

Permite que el DNA permanezca dentro del núcleo de las células del hospedador por un largo periodo de inactividad, latencia.

Los medicamentos bloquean el paso de transferencia de hebra del proceso de integración.

Raltegravir

1er fármaco de la familia.

Mx: Inhibe de una forma selectiva la actividad catalítica de la integrasa del virus VIH.

Evita la inserción covalente o integración del genoma VIH en el genoma huésped.

Los genomas del VIH que no se integran no continúan su propagación.

EA: bien tolerado, toxicidad pequeña.

Cefalea, náusea, astenia y fatiga. Aumento niveles de creatina cinasa, miopatía y rabdomiólisis.

Elvitegravir

Se metaboliza principalmente a través del CYP3A4.

Contraindicada con inductores potentes del CYP3A4: rifampicina, carbamazepina, fenobarbital y fenitoína).

EA gastrointestinal como náuseas o diarrea. Cefalea y reacciones cutáneas. Aumento de los niveles de creatinina sérica

Dolutegravir

De primera línea, dado su administración en una toma diaria, bajo perfil de toxicidad e interacciones.

Su potencial de interacciones es muy escaso y puede administrarse a las dosis habituales con la mayoría de fármacos.

EA: nauseas, diarrea, cefalea, insomnio, fatiga.

Otros

Cabotegravir, inhibidor integrasa, está en ensayos de fase IIb para el tratamiento y IIb/III para su prevención.

Cobicistat es un inhibidor selectivo de citocromos P450 de la subfamilia CYP3A.

Potencia la exposición sistémica a los substratos del CYP3A (como atazanavir o darunavir) que tienen un biodisponibilidad oral limitada y una semivida corta a causa del metabolismo CYP3A.

Combinaciones

Cuándo comenzar el tx en adultos?

Todos los adultos que viven con el VIH, independiete de fase clínica y en cualquier recuento de CD4.

Como prioridad, enfermedad grave o avanzada en el VIH y adultos con un recuento de CD4 ≤350 células / mm3.

Embarazadas y lactantes

Todas las mujeres embarazadas y lactantes que viven con el VIH.

Con qué empezar?

Primera línea

2 NRTI más 1 NNRTI o un inhibidor de la integrasa.

Se recomienda TDF (tenofovir) + 3TC lamivudina (o FTC emtricitabina) + EFV (efavirenz)

Alternativas:

AZT (zidovudina) + 3TC + EFV

AZT + 3TC + NVP (nevirapina)

TDF + 3TC (o FTC) + NVP

TDF + 3TC (o FTC) + DTG (dolutegravir)

TDF + 3TC (o FTC) + EFV

Los países deben suspender el uso de d4T por toxicidades metabólicas

Segunda línea

2 NRTI más un IP potenciado con ritonavir

Profilaxis postexposición:

Dos fármacos eficaz, pero se prefieren tres fármacos.

Regímenes ARV para adultos y adolescentes:

TDF + 3TC (o FTC)

Se recomienda LPV / r (lopinavir con ritonavir) o ATV / r (atazanavir con ritonavir) como el tercer fármaco preferido.

Cuando estén disponibles, RAL (raltegravir), DRV / r (etanolato de darunavir con ritonavir) o EFV pueden considerarse como opciones alternativas