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Transcript

Farmacodinamia

Farmacocinética

Definición

¿Qué es la farmacocinética?

¿Qué es la farmacocinética?

Estudía los fénomenos que sufren los principios activos en su tránsito por el organismo, desde que son administrados en su forma de dosificación hasta que son eliminados del mismo.

El paso de los fármacos a través del organismo en función del tiempo y de la dosis. Dicho ruta comprende los procesos de:

  • Liberación
  • Absorción
  • Distribución
  • Metabolismo
  • Excreción

de fármacos que por sus siglas se conoce como ruta LADME.

Sistema LADME

Liberación

Primer proceso que experimenta el fármaco una vez administrado en una formulación

Liberación

Consiste en su separación del resto de componentes que constituyen la forma farmacéutica finalizando siempre con la disolución del fármaco en el lugar donde debe absorberse.

Absorción

Una vez disuelto puede producirse la absorción (A).

Proceso mediante el fármaco accede a la circulación sistémica.

Absorción

En este proceso el fármaco atraviesa las diferentes barreras fisiológicas que existen hasta llegar a la sangre.

Distribución

Disuetas en plasma (fármaco libre). Es la forma activa, ya que es la única que puede interacturar con la biofase.

Una vez las móleculas absorbidas de fármaco han llegado a la circulación sanguínea,, se distribuyen (D). por el organismo a través de ella hasta alcanzar un estado de equilibrio dinámico entre las concentraciones en las diferentes zonas del organismo, ya sea en forma libre o bien unida a componentes endógenos:

Distribución

Fijadas a proteinas plásmaticas (circulantes). La unión de proteínas (albúmina, beta-globulinas, alfa-glucoproteínas, etc). es reversible y está en equilibrio con la fracción libre.

Metabolismo

Es la transformación, total o parcial, del fármaco en otras sustancias por acción de enzimas (hépaticas, intestinales, etc) que tienden a aumentar la polaridad para facilitar su eliminación.

Su finalidad es convertir, transformar o romper las estructuras químicas de las sustancias circulantes que se han incorporado en beneficio del organismo utilizando las rutas bioquímicas existentes.

Metabolismo

Fase I: Alteración de la estructura química del principio activo. En esta fase , el organismo "analiza" la estructura, valorando su polaridad y actuando en consecuencia para incrementarla si es posible

Fase II: Es la denominada fase de conjugación. Es la fase metabólica final y pretende "asegurar" que la polaridad de estructura química es tal que facilitará a todas luces su excreción del organismo.

Excreción

El fármaco y sus metabolitos se excretan a través de las vías de eliminación o de toxificación

Principales vías de eliminación:

  • Renal (orina)
  • Intestinal (heces, bilis)

También se eliminar fármacos por vía pulmonar, la saliva o el sudor y por la leche materna.

Excreción

Filtración glomerular

Secreción tubular

Rebasorción tubular pasiva

La excreción renal de fármacos sigue también los procesos fisiológicos habituales en el organismo e incluye tres etapas:

Biodisponibilidad

Se define como la fracción de la dosis administrada que llega inalterada a circulación sistémica.

  • Se basa en la evaluación biológica de los medicamentos para verificar que los principios activos que contienen estén a disposición del organismo.

Se suele evaluar en porcentaje (%)

Administración: Vía intravenosa

Biodisponibilidad 100%

Tras una administración extravasal, expresa la relación entre la disponibilidad de fármaco administrado por la vía en estudio frente a la disponibilidad de fármaco por una vía de administración de referencia que suele ser la intravenosa.

Biodisponibilidad

Biofarmacia

Biofarmacia

La biofarmacia explica cuantitativamente cómo puede variar la respuesta terapéutica según las variables de formulación de un medicamento. Este concepto es aplicable a fármacos y otras sustancias activas como pueden ser oligoelementos, vitaminas etc.

Biofarmacia

Estudios fármacocinéticos

Estudios fármacocinéticos

Estudios fármacocinéticos

Se centran en cuantificar la evolución del fármaco en el organismo, a través de la interpretación de los niveles de fármaco en tejidos biológicos que se puedan analizar, habitualmente en sangre.

Variables de biodisponibilidad

Hay 3 variables importantes que influyen en el proceso:

Sustrato biológico sobre el que se aplica:

Forma de dosificación y modo de administración:

Propiedades de principio activo:

Obviamente, la permeabilidad intrínseca del principio activo es limitante de la absorción en el organismo humano.

Existen muchos tipos de formulaciones, adaptadas a las propiedades del principio activo y de la vía de administración. En todas ellas, los principios activos deben liberarse previamente a ser incorporados al organismo.

Se consideran sus propiedades fisicoquímicas:

  • Solubilida
  • Polaridad
  • Estado de ionización
  • Tamaño molecular
  • Forma física del principio activo
  • Naturaleza de los excipientes
  • Adyuvantes

Curvas de niveles plasmáticos y sus parámetros descriptivos

Curvas de niveles plasmáticos

En los estudios farmacocinéticos se estiman parámetros informativos de los fenómenos LADME.

Estos parámetros se obtienen generalmente a partir de curvas de niveles plasmáticos del fármaco.

Curvas

¿Que describen las curvas?

Estas curvas describenla evolución a lo largo del tiempo de la concentración del fármaco considerando en el comportamiento sanguíneo y son una forma intuitiva de seguir los niveles de un fármaco en el organismo.

Administración de fármaco

Después de administrar un fármaco se van tomando muestras de sangre a distintos tiempos. A continuación son analizadas para cuantificar la concentración de fármaco en plasma o sangre y posteriormente se representa gráficamente estos pares de puntos ( concentración, tiempo) obteniendose gráficas.

Ejemplo

Dependiendo de la vía de administración, hay varios tipos de curvas

Por ejemplo tras una administración intravenosa rápida (bolus) se obtienen curvas como la que se encuentra en la imagen

Su representación describe la eliminación que sufre una dosis administrada directamente en sangre.

Ejemplo

Tras una administración extravasal, por ejemplo oral, pueden obtenerse curvas como:

En este caso, la curva de niveles plasmáticos es la resultante de la incorporación de fármaco debida a la absorción, y de su eliminación continua por el riñon o el hígado.

De la combinación de estos 2 procesos la curva es:

Combinación de los 2 procesos

En los ejemplos se observa que en general los niveles plasmáticos perduran durante periodos de tiempo relativamente cortos, aunque tambien existen formas de dosificación de absorción lenta y que proporcionan niveles plasmáticos más prolongados y con un perfil diferente y específíco.

Párametros descriptivos de las curvas de niveles

Para caracterizar cualquier curva de niveles plasmáticos, se utilizan 3 parámetros fundamentales:

Párametros descriptivos de las curvas de niveles

Desde un punto de vista farmacológico, suelen incorporarse otros parámetros que tiene importancia como:

AUC

Valor de área bajo la curva definida por las variables concentración y tiempo. Este parámetro es muy útil para expresar la extensión de la absorción de fármaco activo.

Cmax

Valor máximo alcanzado de la concentración plasmática de fármaco.

tmax

tmax

Tiempo al que se alcanza este valor de Cmax.

CME

Concentración mínima eficaz/terapéutica que nos indica la mínima concentración plasmática de fármaco para que éste ejerza una acción terapéutica, por debajo de esta concentración los niveles son subterapéuticos.

CMT

Concentración mínima tóxica, que nos indica mínima concentración plásmatica de fármaco para que aparezcan efectos tóxicos.

Margen terapéutico

Margen térapeutico

Concepto que hace referencia a la diferencia entre la CMT y la CME, cuanto mayor sea esta diferencia más seguro se considera el fármaco, y cuanto menor sea esta diferencia, menos seguro es, ya que CME y CMT son cercanas.

Farmacodinamia

¿Qué es la farmacodinamia?

Es la parte de la farmacología que estudia los mecanismos de acción de los fármacos, como interactuán con las células a nivel molecular, qué efectos provocan en el organismo y cuál es la intensidad de dichos efectos.

Mecanismos de acción de los fármacos

Mecanismo de acción

La gran mayoría de los fármacos ejercen su acción uniéndose a moléculas endógenas que se constituyen en dianas terapéuticas y se consideran receptores farmacológicas.

Moléculas diana

Moléculas diana

Estas dianas de naturaleza proteíca, pueden ser receptores de sutancias fisiológicas, enzimas intracelulares o extracelulares, sistemas de transporte, moléculas que reconocen señales intracelulares, etc.

Ejemplo

Existen fármacos que provocan modificaciones de pH (antiácidos) o formación de complejos químicos (quelantes).

Respuestas farmacológicas que no necesitan intervención de moléculas diana

Modificaicón de células germinales

La modificación de células germinales afectaría a todos los descendientes, con las consecuencias éticas y morales que ello conlleva

Modificación de células germinanles

Tipos de receptores farmacológicos

Los fármacos que ejercen su acción sobre moléculas diana pueden modificar funciones orgánicas alterando receptores de sustancias fisiológicas como los neurotransmisores; pueden:.

  • Aumentar o inhibir la actividad de enzimas
  • Modificar el transporte de sustancias fisiológicas a través de membranas actuando sobre transportadores
  • Pueden modificar el potencial de acción de células excitables abriendo o cerrando canales iónicos dependientes de voltaje.

Tipos de receptores farmacológicos

Son receptores en la membrana citoplasmática de la célula. Estructuralmente son proteínas pentaméricas formadas por cinco subunidades ensambladas de tal manera que forma un canal iónico en su interior.

Receptores ionotrópicos acoplados a canales iónicos dependientes de un ligando

Los principales sistemas efectores enzimáticos y los correspondientes mensajeros secundarios activados por las proteínas G son:

  • Adenililciclasa
  • Fosfolipasa C
  • Fosfolipasa A2
  • Fosfodiesterasa

Receptores acoplados a proteínas G

Son receptores de membrana asociados a una o varias proteínas denominadas G debido a su capacidad para unirse a GTP. Estructuralmente tienen dos regiones hidrofilicas, una extracelular y otra intracelular y una hidrofóbica formada por 7 dominios transmembrana.

Son enzimas localizadas en la membrana celular. Cuando se unen a un ligando son capaces de fosforilar proteínas (receptores con actividad cinasa) o incrementar la síntesis de GMPc (receptores con actividad guanililciclasa). En este último caso, el GMPc actúa como segundo mensajero.

Receptores con actividad enzimática propia

Receptores intracelulares

Están localizados en el citoplasma o el núcleo celular.

El ligando, normalmente una mólecula lipofilica de pequeño tamaño, debe penetrar a través de la membrana citoplasmática, unirse al receptor y migrar hacia el núcleo donde actúa incrementando o inhibiendo la transcripción de determinados genes.

Enzimas

Las enzimas son moléculas diana para el diseño de fármacos con excepcionales actividades terapéuticas.

Mecanismo: Inhibición enzimática que provoca el incremento o acumulación de sustratos y la correspondiente reducción de los metabolitos, de forma que uno de estos dos resultados represente la aparicón de un efecto clinicamente útil.

Las moléculas que se encargan de transportar sustancias, especialmente iones, también pueden ser diana de fármacos.

Transportadores

Existen dos tipos de sistemas:

  • Sistema de cotransporte y antitransporte: Si el transporte de sustancias va en la misma dirección, se denomina cotransporte, y si lo hacen en sentido contrario, antitransporte.
  • Sistema enzimáticos de transporte activo: Requiere energía en forma de ATP y se realiza mayoritariamente mediante enzimas con actividad ATPasa.

Canales iónicos dependientes de voltaje

Son proteínas formadas por tres o cuatro subunidades que se combinan para formar un canal.

  • Canales de calcio: Con gran importancia en la concentracción de la musculatura lisa vascular o del miocardio.
  • Canales de sodio: Intervienen en la condución de los impulsos nerviosos en aferencias sensitivas.
  • Canales de potasio: Son importantes en la repolarización de las células excitables.

Interacción fármaco-receptor.

Agonistas y antagonistas

El primer paso en la acción de los fármacos sobre receptores especifícos consiste en la formación de un complejo fármaco-receptor reversible, siendo K+1 y K-2, las constantes de asociación y disociación respectivamente.

Interacción fármaco-receptor

Los 3 requisitos básicos que definen la interacción fármaco-receptor son:

Requisitos básicos de interacción fármaco-receptor

  • Afinidad: Se entiende la capacidad del receptor para fijar un ligando.
  • Especificidad: Es la cualidad que le permite distinguir entre una molécula y otra aunque sean muy parecidas.
  • Eficacia o actividad intrínseca: Es la capacidad del fármaco para activar el receptor, o sea, inducir los procesos de transducción celular y generar un efecto.

Fármacos agonistas

Fármacos agonistas

Tiene afinidad elevada y una eficacia suficiente para generar un efecto.

  • Fármacos antagonistas parciales: Tienen una afinidad intermedia, de modo que incluso ocupando el 100% de los receptores producen una repuesta submáxima en los tejidos.
  • Agonistas complejos son aquellos capaces de generar el efecto máximo posible. Tienen una actividad intrínseca igual a 1 que equivale al 100% de eficacia.

Fármacos antagonistas

Tiene afinidad por el receptor pero no son capaces de activarlo, no inducen respuesta alguna porque su eficacia es nula.

Los antagonistas se clasifican a su vez en competitivos y no competitivos.

Competitivos: Ocupan el mismo lugar que el agonista en el receptor, por tanto en presencia de ambos fármacos existirá una competencia por la ocupación.

No competitivos: No muestran afinidad por el mismo sitio de unión que el agonista.

Fármacos antagonistas

Referencia

Referencia

• D. Mestres Miralles, C. (2012). Farmacología en nutrición. Madrid: Editorial Medica Panamericana.

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