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Clozapina
Amarilla Christian David
8 - cloro - 4 (4 - metil - 1 - piperazinil ) 5H - dibenzo - [b,f](1,4)diacepina.
CLOZAPINA
Introducción
Es un fármaco antipsicótico atípico, de las familias de las benzodiacepinas, utilizado principalmente en el tratamiento de la esquizofrenia resistente y en otros transtornos psicóticos.
Es un medicamento que causó y genera gran controversia por sus beneficios y los riesgos de sus efectos secundarios.
Antipsicóticos
ANTIPSICÓTICOS
ATÍPICOS
TÍPICOS
Droperidol
Risperidona
Quetapina
Clorpromazina
Paliperidona
Haloperidol
Clopentixol
Clozapina
Olanzapina
Flupentixol
Indicaciones
La clozapina se utiliza preferentemente para el tratamiento de la esquizofrenia refractaria.
Otras posibles utilizaciones son para la fase de manía en el trastorno bipolar, en la depresión con síntomas psicóticos y para la psicosis en la enfermedad de Parkinson.
En la recomendación de un antipsicótico para el tratamiento de la esquizofrenia, la clozapina suele ser la ultima opción, aunque de primera indicación en pacientes en riesgo de suicido.
Se vende en comprimidos de 25, 50 o 100 mg.: LAPENAX®, NEMEA®, CLOZAPINA FABRA®
Historia
Historia del Fármaco
- 1958 El Dr. F. Hunzicker sintetiza la clozapina durante una investigación desarrollada por la firma "Laboratories Wander" (Berna, Suiza).
- 1961 Comienzan los primeros ensayos preclínicos University Psychiatric Clinic de Berna.
- 1962 Inicia su comercialización, inicialmente en Suiza más tarde en otros treinta y cuatro países.
- 1975 En Finlandia fallecen 8 pacientes por agranulocitosis. A consecuencia de este suceso se prohibe en muchos paises.
- 1988 En EEUU se pública un estudio sobre el gran potencial de la clozapina que posibilita la reintroducción este fármaco al mercado.
- 1990 La "Food and Drug Administration" (FDA) aprueba el uso de la clozapina.
Caracteísticas
Caracteristica del fármaco
- Es el fármaco más eficaz en el tratamiento de la esquizofrenia resistente. Mejora tanto los síntomas positivos como negativos en el 30% - 35% de los casos, y en un 60% si el tratamiento se prolonga 12 meses o más.
- Sus reacciones adversas hematológicas, como la agranulocitosis, limitan su uso únicamente a casos que no responden a antipsicóticos tipicos.
- Es un medicamento de especial control médico. Es obligatorio realizar controles de glóbulos blancos semanales hasta la semana 18.
Perfil
ADME
Administración
Administración
La administración del medicamento es via oral.
Posología
Dosificación
La dosis mínima efectiva es de 25 mg. al día.
Mientras que la dosis recomendada va desde los 300 a 450 mg. por día.
Por otro lado la dosis máxima recomendada es de 900 mg. por día.
Se inicia la administración de a 25 mg/día.
Si se tolera bien, se aumenta la dosis incrementado de 25 ó 50 mg por día, hasta alcanzar una dosis de 300 mg/día en tres semanas.
Luego, se aumenta la dosis diaria mediante aumentos de 50 ó 100 mg dos veces en intervalos semanales.
La finalización del tratamiento se realiza reduciendo gradualmente la dosis del medicamento en 1 o 2 semanas
Distribución
Distribución
La abosrición es rápida y completa (90 - 95 %) y no es modificada con la ingesta de alimentos.
La biodisiponibilidad promedio del fármaco varía de un 50 % a un 60 %, y se une a las proteínas plasmáticas en un 95 %.
Debido a esto es que su actividad biológica es considerada mala.
Además, tiene un volumen de distribución bajo a comparación de otros antipsicóticos, que varía entre 4 y 8 L/Kg.
Metabolismo
Tiene un metabolismo hepático de primer paso muy importante, lo que hace que el fármaco no tenga una gran biodisponibilidad.
La gran parte del metabolismo de la clozapina ocurren por procesos de fase II.
Tiene una vida media de eliminación de 12 HS (rango de 6 a 26 HS).
Metabolismo
El principal metabolito es la norclozapina, el cualpresenta actividad terapéutica con acciones farmacológicas semejantes a clozapina, pero mucho más débiles y de duración más corta.
Excresión
El 50% de la dosis administrada se elimina metabolizada por la orina y un 30% por las heces.
Sólo un 3 % de la proporción del fármaco excretado permanece inalterado.
Mecanismo de Acción
Mecanismo de Acción
Es un antagonista que interacciona con los receptores dopaminérgicos del sistema nervioso central. Bloquea preferentemente los receptores D1 y D4, y en menor medida los D2, D3 y D5.
Por otro lado bloquea los receptores serotoninérgico (5-HT2) hasta en un 80 % a un 90 % de la totalidad de estos receptores.
Además interacciona con receptor noradrenérgico (alfa-1 ), sobre 4 de los 5 receptores muscarínicos, y sobre el recpetor histaminérgico (H1).
Efectos por la Interacción fármaco - receptor
Efectos por la Interacción fármaco - receptor
El bloqueo selectivo de los receptores de la dopamina, y el bloqueo de los receptores de la serotonina explica el potencial de este fármaco para la esquizofrenia frente otros antipsicóticos, mejorando la depresión, la ansiedad y los síntomas cognitivos negativos.
Por otro lado la clozapina presenta una actividad bloqueante alfa-1 adrenérgica, lo que produce una rápida y notable sedación, y gran relajación muscular, hipotensión y taquicardia .
La afinidad hacia los receptores muscarínicos, lo que produce a menudo efectos anticolinérgicos indeseables, tales como sequedad ocular, retención urinaria, y paradojicamente hipersalivación.
Puede probocar la agranulocitosis.
Síntesis
Sintesis
Síntesis
S.E.A
S.N.A
Síntesis
Reducción
Qumioselectiva
S.N.
(grupo acilo)
Síntesis
Reactivo de lawesson
Formación tioamida
S.N.
Síntesis
S.N.
Retrosíntesis
Retrosíntesis
Retrosíntesis
Clozapina
Retrosíntesis
Retrosíntesis
IGF
Retrosíntesis
Retrosíntesis
TGF
Retrosíntesis
Retrosíntesis
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