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Depuis la révolution industrielle de la fin du 19ème siècle, nous avons tous malheureusement été exposés à un univers de plus en plus toxique et pollué. Plusieurs mécanismes sont impliqués dans la toxicité des xénobiotiques. Certains de ces mécanismes se rapportent au métabolisme ; en effet, l’organisme est capable de former un composé plus toxique que le produit ingéré, le métabolite formé pouvant être à l’origine d’altérations, nécrose ou cancer.
Le mercure est un élément chimique de symbole Hg. C'est un métal argenté brillant dont la particularité est de se présenter sous forme liquide ou gazeuse (vapeur) à température ambiante.
Le mercure existe sous trois différents formes:
Mercure métallique :
insoluble dans l’eau ,lipophiles, c’est le seul métal qui soit à l’ètat liquide à température ambiante et se vaporise facilement
Mercure inorganique Hg2+ :
existe sous forme de sels dont le plus connus sont :
chlorure mercurique
Sulfure de mercure (CINABRE)
Mercure organique:
sont convertis à partir du mercure métallique inorganiques par des micro-organismes et des réactions enzymatiques dans le sang de l'homme.ce sont des substances volatiles fortement liposolubles, le plus important des toxines mercuriales organique est le méthylmercure (MeHg)
A-Absorption:
— Le mercure élémentaire Hg° sous forme de vapeurs est essentiellement absorbé par voie pulmonaire
— Le mercure inorganique divalent Hg2+ est très faiblement absorbé par voie pulmonaire ; son absorption digestive reste aussi négligeable (<7%) ; le Hg2+ n’étant pas lipophile. On note le pouvoir de la microflore intestinale et buccale à provoquer une méthylation du Hg2+.
— Le mercure organique (méthylmercure) CH3Hg est absorbé en majeure partie (>90%) par voie digestive, son absorption pulmonaire est infime.
B. Distribution
— Les dérivés minéraux se fixent dans les reins et en faible proportion dans le foie, poumons, muscles, phanères.
— Les vapeurs de mercure se fixe en faible proportion dans le système nerveux où elle est secondairement oxydée en Hg2+ responsable des troubles nerveux.
— Le CH3Hg franchit rapidement la BHE du fait de sa forte liposolubilité ; mais aussi la barrière placentaire. L’organe cible de l’exposition au CH3Hg est le cerveau, tant chez l’adulte que chez le fœtus.
La demi-Vie biologique du méthylmercure est de 75 jours chez l’homme, et de 500 à 1000 jours chez le poisson.
C. Métabolisme
— Les dérivés minéraux sont convertis en sels mercuriques Hg2+ par les catalases érythrocytaires, le Hg2+ est également oxydé puis réduit dans les tissus mammaires en Hg° sous l’action du glutathion réductase.
— Le CH3Hg est transformé en mercure inorganique dans les tissus mais le taux de déméthylation est faible.
D. Excrétion
— Le mercure minéral est excrété par les reins, autre voies : peau, salive, sueur ou air expiré.
— Le CH3Hg est partiellement excrété par la voie biliaire mais en majeure partie réabsorbée dans l’intestin.
Cette réabsorption peut être limitée par l’ingestion de résines thiols qui fixent le mercure et stimulent son excrétion fécale.
Les cheveux constituent une voie d’élimination importante. La concentration en Hg dans les cheveux est 200 à 300 fois la concentration sanguine.
Bien que le mercure élémentaire et ses dérivés organiques et inorganiques aient des propriétés toxicologiques différentes, tous semblent être dangereux pour les êtres vivants y étant exposés. Il semble que les composés les plus à risque soient les dérivés organiques à courte chaîne aliphatique, qui peuvent causer des dommages irréversibles au système nerveux. Parmi eux, c’est le méthylmercure (CH3Hg+) qui est le plus étudié.
Toxicité dépend de la forme et durée d’exposition
Toxicité des composés inorganiques est à prédominance rénal, alors que les composés organiques sont plutôt neurotoxiques
L'activité cytotoxique du mercure est liée d'une part à sa grande affinité pour le soufre, entraînant le blocage des fonctions thiol (-S-H) des protéines (modifiant ainsi leur structure tertiaire et quaternaire), des peptides (glutathion) ou des acides aminés soufrés (cystéine).
Par ailleurs, la conjugaison du méthylmercure avec ces composés soufrés endogènes, et particulièrement la cystéine, facilite le passage de la barrière hématoencéphalique et la diffusion dans le placenta vers le fœtus.
Il a été montré in vitro et in vivo, que l’arrêt de la synthèse protéique est dû à l’inhibition par le méthylmercure des aminoacyl-ARNt synthétases, responsables en temps normal de l’élongation des peptides.
Les protéines ainsi inactivées peuvent être des enzymes, des protéines des membranes cellulaires (notamment des récepteurs d'hormones et de neuromédiateurs), des protéines membranaires des organites cellulaires (mitochondries, lysosomes...), des protéines membranaires impliquées dans les transports ioniques(ATPase Na-K, canaux calciques) ou encore la tubuline et la myéline, ce qui provoque de graves perturbations dans la conduction de l'influx nerveux.(1,2,4,5)
Les scientifiques ont découvert que le mercure perturbe la synthèse de l’ADN, qu’il a une action mutagène et qu’il aggrave les effets des rayonnements ionisants en inhibant les mécanismes de réparation de l’ADN cellulaire, tout en stimulant la production d’anticorps anti-ADN (5) et provoque une surproduction de Métallothionéines (6) et de protéines dites de choc thermique (7) qui altèrent les structures cellulaires
Il induit la formation des éléments oxydants responsables de l’oxydation de protéines et de l’ADN
Le mercure provoque la lyse des membranes cellulaires, sans doute en catalysant l'oxydation d'un phospholipide membranaire
Les effets clastogènes du mercure ont été observés dans des lymphocytes de sujets ayant ingéré des poissons contaminés par du méthylmercure : cassure de chromosomes, présence de fragments ou de chromosomes surnuméraires, absence de centromère
Une exposition prolongée à des faibles doses de cathions mercuriques (Hg2+ ) transforme la forme de disque des erithrocytes en échinocytes devenant sphériques, en générant des micro-vésicules (MV).
Ces MVs et les erythrocytes rémanants produisent de la phosphatidylserine (PS), un important médiateur de coagulation
Hg 2+ a inhibé la flippase, une enzyme qui récupère la phosphatidylserine dans le trafic intérieur de la membrane cellulaire, et a activé la scramblase, une enzyme qui change l'asymétrie du lipide dans la membrane cellulaire
Compatible avec ces changements d'activité,Hg 2+ a augmenté le calcium intracellulaire et a épuisé le thiol de triphosphate d'adénosine et de la protéine Un supplément de thiol a renversé la génération de Hg 2+, un mécanisme MV et produisant de la phosphatidylserine (PS) en neutralisant le cation calcium Ca2+ et et il a empêché l'augmentation de l'ion de calcium (Ca2+) en épuisant le triphosphate d'adénosine, l'épuisement du thiol libre devenant critique face l'activité procoagulante médiatisée par le cation Hg2+.
L'activité procoagulante des érythrocytes traités au cation Hg2+a été démontrée par la production accrue de thrombine et l'adhérence cellulaire endothéliale. En approfondissant, nous avons confirmé l'activation procoagulante des érythrocytes sous l'action des Hg2+ sur des modèles de thrombose de rat ex et in vivo, dans lesquels l'exposition aux cations Hg2+ a augmenté de façon significative la phosphatidylserine et la formation de thromboses.
Le mercure est une substance puissamment neurotoxique qu’il soit inhalé ou consommé dans l’alimentation comme contaminant alimentaire .
Une équipe de chercheurs scientifiques a démontré que l’inhalation de vapeurs de mercure par les animaux produisait une lésion moléculaire dans la métabolisme des protéines du cerveau affectés d’Alzheimer.
Des expériences récemment effectuées par des scientifiques de la faculté de médecine de l’université de Calgary révèlent maintenant avec des preuves visuelles directes ses cultures de neurones: comment les ions de mercure altèrent la fabrication des cellules des neurones en développement. Dans cette expérience , Les neurones également prélèves de tissus cellulaire de cerveau d’escargot(ont des caractéristiques structurelles et fonctionnelles identiques que l’Homme et utilisent des protéines de composition quasiment identique) ont été développés en culture pendant plusieurs jours.
De très faibles concentrations de mercure ont été ajoutés au medium de culture pendant 20 minutes.
Les 20 minutes suivantes le membrane de neurite a subit une rapide dégénérescence laissant derrière les neurofibrilles dénudées
Nous allons approfondir pour mieux comprendre cette dégénéréscence causée par le mercure. Les protéines de tubuline, qui sont à l'origine de la croissance cellulaire normale, forment des microtubules qui soutiennent la structure de neurite (voir ici).
Quand des ions de mercure s'infiltrent dans le milieu de la cellule, ils s'attachent aux molécules de tubuline récemment synthétisées au endroit réservé au triphosphate de guanosine(ou GTP) sous la sous unité "beta" des tubulines affectées.
Comme les GTP fournissent normalement l'énergie qui permet aux molécules tubulaires de s'attacher ensemble, et que les ions de mercure s'attachent à ces sites, cela empêche l'association des protéines de tubuline.
Par conséquent, les microtubules commencent à se désassembler en molécules libre de tubuline (en monomères), elles se dépolymérisent : laissant la neurite sans structure de support.
Pour finir, la neurite en développement et son cône de croissance se détruisent
Le mercure et à l'origine de la désintégration de la structure des microtubules tubulines.
Sur cette photo, un cône de croissance de neurite (coloré pour montré la tubuline et l'actine) avant et après exposition au mercure
Il a été montré expérimentalement que le méthylmercure entraîne une augmentation du calcium intracellulaire, cet effet induit une cascade d’événements qui perturbe le métabolisme énergétique des mitochondries et crée un stress oxydatif. Une augmentation du zinc intracellulaire est également démontrée.
Le zinc est naturellement présent dans le cerveau et revêt diverses fonctions physiologiques, mais lorsqu’il est présent en excès il peut jouer un rôle dans plusieurs mécanismes cytotoxiques.
La perturbation des transmissions synaptiques par le méthylmercure peut être la cause de la faiblesse musculaire et de nombreux troubles du système nerveux central occasionnés par l’intoxication. Le méthylmercure agit de façon globale, en stimulant les potentiels synaptiques spontanés et en inhibant les potentiels synaptiques évoqués. Il agit directement sur les neurotransmetteurs comme inhibiteur compétitif des récepteurs cholinergiques, de type muscarinique et nicotinique.
Le système nerveux est particulièrement sensible au stress oxydatif, il y a peu d’éléments de défense anti-oxydatifs et l’activité métabolique est très importante.
Le méthylmercure est capable de perturber l’équilibre d’oxydoréduction et induit la formation de radicaux libres très cytotoxiques. Les cellules de la couche granulaire du cervelet sont particulièrement sensibles car elles sont déficientes en éléments anti-oxydatifs, et notamment en glutathion peroxydase
En ce qui concerne la toxicité fœtale du mercure, il semblerait que le fœtus soit plus sensible car le la liaison du mercure aux groupements thiol de la tubuline, la principale protéine constituant de la tubuline les microtubules neuronaux, perturbe le développement du cerveau, notamment les divisions, différenciations et migrations cellulaires