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V - Vacúolos - Encontrados em células progenitoras mielóides e eritróides de aspirados de medula óssea
E - E1 - Enzima ativadora de ubiquitina, codificada pelo gene UBA1
X - Gene UBA1 está localizado no cromossoma X.
A - Os pacientes têm autoinflamação grave, o que conduz a hiperativação das vias imunes
S - as mutações são Somáticas, o que significa que são adquiridas em algum momento da vida e não herdadas.
O vacúolo é uma estrutura intracelular ligada à membrana.
Em plantas, fungos e bactérias são organelos grandes e funcionais, responsáveis por diversas funçõs como o balanço hidríco.
No entanto, a maioria das células animais não contém vacúolos como organelos regulares, caso presentes podem participar na depuração de substratos do metabolismo celular.
A formação de vacuolescos gigantes em células animais - fenómeno de vacuolização citoplasmática - pode ocorrer espontaneamente ou após a exposição a patógenos bacterianos ou virais, bem como a vários compostos naturais e artificiais de baixo peso molecular.
A presença de vacúolos em células precursoras hematopoieticas é rara e pode ser considerado patológica.
Quando vacúolos citoplasmáticos são identificados na linhagens de celulas percusoras hematopoieticas o diagnóstico diferencial inclui ocorrências como intoxicação alcoólica, deficiência de cobre/toxicidade de zinco, neoplasias mieloides e VEXAS syndrome.
Por ser uma doença recessiva com mutação ligada ao X, afeta maioritariamente homens, no entanto pode ocorrer em mulheres com monossomia de X, dissomia uniparental, mutação bialélica ou inativação distorcida de X.
Mais comum em fase avançada da vida --> A ocorrência de mutações somáticas ao longo do tempo está bem estabelecida, com consequências que vão desde o acúmulo de variantes alélicas benignas até tumorigênese e doença clínica.
Incidência
Mundial -> 13,200 homens e 2,300 mulheres
Portugal -> 10 casos
Prevalência
1 em cada 13,591 adultos
1 em cada 5000 homens com mais de 50 anos
A ubiquitina é uma proteína reguladora de 76 aminoácidos envolvida na regulação e renovação proteica através de uma infinidade de vias regulatórias, como dano e reparo do DNA, progressão do ciclo celular, apoptose, endocitose mediada por receptor e transdução de sinal, desempenhando um papel essencial à homeostase de proteínas.
A ubiquitina é parte integrante do processo de ubiquitilação, um processo fundamental à homeostase e sobrevivência celular cuja principal função é eliminar proteínas disfuncionais/mal dobradas através do proteassoma.
A ubiquitilação consiste na ligação de uma ou múltiplas moléculas de ubiquitina a uma proteína alvo, marcando-a para degradação.
Ocorre através de uma cascata enzimática de três etapas, mediada por enzimas ativadoras de ubiquitina (E1), conjugadoras de ubiquitinas (E2) e ligantes de ubiquitinas (E3).
A ação conjunta das enzimas E1, E2 e E3, bem como das deubiquitilases, gera padrões de ubiquitilação específicos, responsáveis pela homeostase celular dependente de ubiquitilação, nomeadamente o reconhecimento e degradação de substratos como proteínas intracelulares, pelo proteóssoma.
Das enzimas ativadoras (E1) destaca-se a enzima UBA1, a principal enzima ativadora de ubiquitina, tem duas isoformas, a UBA1a (isoforma longa que se inicia no codão 1 e está localizada no núcleo celular) e a UBA1b (isoforma curta que começa no codão 41 (Met41) e está localizada no citoplasma)
Em indivíduos com síndrome de VEXAS ocorre uma mutação missense no codão de iniciação da UBA1b que vai levar à expressão de uma isoforma cataliticamente prejudicada UBA1b, levando à redução da sua expressão e consequente decréscimo no processo de ubiquitilação citoplasmático.
O processo de ubiquitilação prejudicado conduz à desregulação excessiva dos processos inflamatórios e indução de stress generalizado conduzindo a um estado de hiperinflamação mieloide severa, com upregulation de múltiplas vias inflamatórias incluindo TNF, IL-6, interferon-γ e IL-8.
Os neutrófilos também podem participar da exacerbação da resposta inflamatória ao aumentar a formação de armadilhas extracelulares de neutrófilos (NET) .
Assim como outras doenças que cursam com alterações do sistema de ubiquitilação e de proteassoma, a apresentação clínico-biológica da síndrome VEXAS é muito heterogênea.
Tipicamente os doentes com síndrome de VEXAS apresentam doença inflamatória sistémica com características clínicas que unem condições reumatológicas e hematológicas.
Os pacientes com VEXAS geralmente apresentam-se com febre intermitente e inexplicável, fadiga, mialgias, e uma possível constelação de sintomas inflamatórios de envolvimento pulmonar, articular, hematológico e dermatológico.
Diagnósticos comuns encontrados em pacientes com síndrome VEXAS
Diagnósticos hematológicos
- Síndrome mielodisplásica (49%)
- Mieloma múltiplo/Gamopatia monoclonal de origem desconhecida (11%)
- Citopenia(s) de causa desconhecida
- Anemia macrocítica (VCM > 100 fL)
- Trombocitopenia (contagem de plaquetas < 200 K/μL)
- Doenças tromboembólicas
- Falência medular progressiva
Diagnósticos inflamatórios
- Policondrite recidivante (49%)
- Dermatose neutrofílica/vasculite cutânea (82%)
- Síndrome doce (é uma dermatose neutrofílica febril aguda caracterizada por infiltração neutrofílica da pele com ou sem vasculite verdadeira)
- Arterite de células gigantes
- Poliarterite nodosa
A síndrome VEXAS deve ser considerada nos doentes do sexo masculino com sobreposição de afeçõs inflamatórias e hematológicas complexas, atendendo a que podem não estar presentes as duas componentes na apresentação inicial.
As investigações podem incluir:
Exames de sangue
- Marcadores inflamatórios aumentados
- Anemia macrocítica, trombocitopenia, linfopenia
Biópsia de medula óssea
Hipercelular com vacuolização de precursores eritroides e mieloides é um achado característico, mas inespecífico
Biópsia de pele de lesões cutâneas infiltradas
Neutrófilos maduros perivasculares com leucocitoclase, células mielóides CD163+ com núcleos recortados e células linfóides.
Sequenciamento de DNA
Sequenciamento de DNA identificando a mutação do gene UBA1 em células mieloides em biópsia de pele, sangue periférico ou amostras de medula óssea.
A coexistência de disfunção inflamatória e hematológica apresenta um desafio único no manejo da síndrome VEXAS.
A gestão dos sintomas inflamatórios pode ser difícil , respondendo apenas temporáriamente a doses elevadas de glucocorticóides sistêmicos, com toxicidade associada, apesar da adição de novos agentes.
Existem duas abordagens principais para a terapia: atingir e erradicar a população hematopoiética com mutação UBA1 e inibir as bases inflamatórias da doença.
O transplante autólogo de células-tronco em um paciente induziu apenas uma remissão de curta duração de 6 meses antes da recorrência dos sintomas.
1. Grayson, P.C., Patel, B.A. and Young, N.S. (2021) VEXAS syndrome, Blood Spotlight. The American Society of Hematology. Available at: https://watermark.silverchair.com/bloodbld2021011455c.pdf?token=AQECAHi208BE49Ooan9kkhW_Ercy7Dm3ZL_9Cf3qfKAc485ysgAAA9owggPWBgkqhkiG9w0BBwagggPHMIIDwwIBADCCA7wGCSqGSIb3DQEHATAeBglghkgBZQMEAS4wEQQMTIP1ouWP-FSfBUCTAgEQgIIDjaUdJhzB7Zr5RoGkUgv3P7yiZdSbEvfBxgHbhIJcXQNUT0ALM5vHXVNGaUX6mSTmMvr8emWYTch-wg0cDajWWOkPTRuU2sTNri5vdCqCo0MwrM-s7yiB1s_UYcJTqXvImbOKWnbHQVJdj-8bvUz-QpkEsSwdDTtZy7R4K3ruum1Qy69JXM2Ma33LphwKeSBSXNIE9W6csb_xjbGxCzUe0cL4ITvj3APGMJUxd5AsX1lzT8LRxU93MljuB-koFOHcqTbct6E7uQtSc0v3QENJlIdbrjstIa4yMGCyAOERt50qBMzHR3VHHnSpjnOrOn1NjMpvyrA0mlerOYpFI1W2rLE2JpzqXHTCL2PHmwK571y2qrRx7p3vMOsduGSJ12LOOX3AkiOJcrZ-sQeYh99Z9RtRV7IFfG-9KMuq7w-qfPetmve2nUbB4uj1MTgmuRHAQxoisrzOrRmuhTvI-l_FTfHetMcjLcVFPF4eSrRSDR8KdC9epmuv-KxN9yhO5zY8aHw297DoOPp2EhxrqhwPlkObQPhU5vtRtvGiJIxJxt08kMMSMo0zbz6KNIO5q1pqkz8IF8PsH7ikE_Lm09SzN8qqCi7owVjitmLfe0tez51hVneHKDWFgeGTpyF79MfDhHKa36PpCXd0YxL4PdTvLfpJVjYUtcJqltekDtavLh4pMCFepd5mkGaN4qcJvYYUOiQSiEYVJXrh6bS92Je_dfPhgOJI3-2hYLeqvoIBJ5oFGhtvQA7OAwv8fpyOCBKxImSKNEYJZZqWt_XFCoPxsovOlJOG82Px0831MvcXV6yqfOFJTxOcHkUCh5K8e7vId_A8IRyXQdRjRvdjxWK2xpqwIbzUJWgRJ1QnQhij5Ja0QRF6JZJmlT2vLwWazwO59GhxImyzjn6cMshNU2LXtkjDn6SBRUCqbEPdEmMX8cREm98EhLqP8jl2hn3oB63XPfTGGINWdqQZW5AcRuiiHFXGOp5UK1JPlKbt7PxhaIxSZIPXQBS0RfRFFAnGhV4HzvVMt9jAsJ9cFGmoOhXOdRRjoN2lnDD2_D-qE7bPiqmuB00thR8y72GGlnNkfg5B1hCoOQtDiCbEx1gzCx6llvcZq-KwfzZ2pT2R8sDMyGt9uB3ouPBxK41mLfYlTmeoaIZrzSFcsq6mlfnXO3snCCmPQvDktcg4LCI9fcr2e1PIzuuQykQhI_yfgWfQYg (Accessed: April 1, 2023).
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