Introducing
Your new presentation assistant.
Refine, enhance, and tailor your content, source relevant images, and edit visuals quicker than ever before.
Trending searches
7
Министерство Здравоохранения,
Труда и Социальной Защиты Республики Молдова
Государственный Университет Медицины и Фармации “Николае Тестемицану”
Мисфолдинг белка при болезни Альцгеймера.
Автор Вдовиченко Михаил М-1925
Преподаватель Светлана Протопоп
Актуальность темы
В последнее десятилетие XX века болезнь Альцгеймера (синоним деменция альцгеймеровского типа) признана Всемирной организацией здравоохранения одной из главных медико-социальных проблем современного мира.Актуальность данной работы определяется значительной распространенностью болезни Альцгеймера (БА). В большинстве экономически развитых стран на ее долю среди других причин деменции приходится от 50 до 70%
Несмотря на огромный объем накопленных в последние два десятилетия знаний о биологических основах болезни Альцгеймера (БА), ее этиология (за исключением относительно редких "семейных" форм заболевания) остается неизвестной. Не существует до сих пор и этиологически ориентированной стандартной терапии заболевания.
Цель и задачи работы
Цель: осветить основные теории, объясняющие патогенез болезни Альцгеймера, существующие на сегодняшний день, и проанализировать основные результаты проводимых исследований.
Задача: систематизация и изучение литературы на тему: «Мисфолдинг белка при болезни Альцгеймера.».
Изученить : - биохимические механизмы развития БА.
- основные теориии БА
Практическая значимость работы
В настоящее время не достигнуто полного понимания причин и хода болезни Альцгеймера. Исследования говорят об ассоциации болезни с накоплением бляшек и нейрофибриллярных клубков в тканях мозга. Современные методы терапии лишь несколько смягчают симптомы, но пока не позволяют ни замедлить, ни остановить развитие заболевания. Множество перспективных методов терапии достигли этапа клинических испытаний, число которых на 2008 год составляло более пятисот, однако неясно, будет ли доказана их эффективность. Предлагается множество способов предупредить болезнь Альцгеймера, но не отмечено их воздействия на ход заболевания и его тяжесть. Как для предупреждения, так и для борьбы с болезнью часто рекомендуют заниматься физическими упражнениями, стимулировать мышление и придерживаться сбалансированной диеты.
Болезнь Альгеймера
Боле́знь Альцге́ймера (также сенильная деменция альцгеймеровского типа) — наиболее распространённая форма деменции, нейродегенеративное заболевание, впервые описанное в 1907 году немецким психиатром Алоисом Альцгеймером. Как правило, она обнаруживается у людей старше 65 лет, но существует и ранняя болезнь Альцгеймера — редкая форма заболевания. Общемировая заболеваемость на 2006 год оценивалась в 26 млн человек, а к 2050 году число больных может вырасти вчетверо.
История
Врачи и философы Древней Греции и Рима связывали старость с ослаблением рассудка, однако лишь в 1901 году немецкий психиатр Алоис Альцгеймер отметил случай болезни, которая впоследствии была названа его именем. Анализ заболевания пятидесятилетней Августы Детер он опубликовал впервые в 1907 году, после того как пациентка, за которой он наблюдал, скончалась. В течение последующих пяти лет в медицинской литературе появилось ещё одиннадцать похожих описаний, причём авторы некоторых из них уже использовали термин «болезнь Альцгеймера». Эмиль Крепелин был первым, кто назвал болезнь Альцгеймера самостоятельным заболеванием. В 1910 году он выделил её в качестве подтипа сенильной деменции в восьмом издании своего учебника по психиатрии, дав ей параллельное название «пресенильная деменция»
Августа Детер,
пациентка Алоиса Альцгеймера,
1901 г.
Установлено, что болезнь Альцгеймера является протеинопатией — заболеванием, связанным с накоплением в тканях мозга ненормально свёрнутых белков — бета-амилоида и тау-белка. Бляшки образуются из малых пептидов длиной в 39-43 аминокислоты, именуемых бета-амилоидом (тж. A-beta, Aβ). Бета-амилоид является фрагментом более крупного белка-предшественника — APP. Этот трансмембранный белок играет важную роль в росте нейрона, его выживании и восстановлении после повреждений. При болезни Альцгеймера по неизвестным пока причинам APP подвергается протеолизу — разделяется на пептиды под воздействием ферментов. Бета-амилоидные нити, образованные одним из пептидов, слипаются в межклеточном пространстве в плотные образования, известные как сенильные бляшки.
Биохимическая характеристика
- В основе понимания болезни Альцгеймера лежат биохимические процессы, которые приводят к накоплению
бета-амилоида и тау-белка.
- Недавно была выявлена связь между холинергической нейрональной активностью и активностью альфа-секретазы, которая может препятствовать отложению бета-амилоидных белков в головном мозге пациентов с болезнью Альцгеймера. Болезнь Альцгеймера была определена в качестве неправильного сворачивания белка или протеинопатия , в связи с накоплением аномально сложенными бета-амилоида белков в головном мозге пациентов с болезнью Альцгеймера
- Бета-амилоид, также обозначаемый как Aβ, представляет собой короткий пептид, который является побочным протеолитическим продуктом трансмембранного белка- предшественника амилоида (АРР), функция которого неясна, но считается, что он участвует в развитии нейронов
Основные гепотезы развития БА
Холинергическая гипотеза
Амилоидная гипотеза
Гипотеза тау
Холинергическая гипотеза
- Самая старая гипотеза - «холинергическая гипотеза». В ней говорится, что болезнь Альцгеймера начинается с дефицита в производстве ацетилхолина , жизненно важного нейромедиатора . Многие ранние терапевтические исследования были основаны на этой гипотезе, включая восстановление «холинергических ядер». На основании этой гипотезы исследовалась возможность заместительной клеточной терапии. Все препараты первого поколения против болезни Альцгеймера основаны на этой гипотезе и работают над сохранением ацетилхолина путем ингибирования ацетилхолинэстеразы (ферментов, расщепляющих ацетилхолин). Эти лекарства, хотя иногда и полезны, не привели к излечению. Во всех случаях они служили только для лечения симптомов болезни, но не остановили и не обратили ее вспять. Эти результаты и другие исследования привели к выводу, что дефицит ацетилхолина не может быть непосредственной причиной, а является результатом широко распространенного повреждения ткани мозга, повреждения настолько распространенного, что заместительная клеточная терапия может оказаться непрактичной.
Роль ацетилхолина в развити БА
- Ацетилхолин является основным нейротрансмиттером, регулирующим активность базальной холинергической системы; он синтезируется в цитоплазме аксонов из активной формы ацетата (ацетил-коэнзим А) и холина при помощи фермента холинацетилтрансферазы
Роль ацетилхолина в развити БА
Базальная холинергическая система обеспечивает запоминание
поступающей информации путем стабилизации функциональной активности структур гиппокампа. Ацетилхолин играет ключевую роль в обеспечении устойчивости внимания за счет активирующего влияния на кору головного мозга .
Дисфункция базальной холинергической системы приводит к повышенной отвлекаемости, сниженной концентрации внимания
и, как следствие, к быстрой утрате приобретенной информации .
Дисфункция базальной холинергической системы приводит к формированию когнитивных нарушений, которые наиболее полно изучены при болезни Альцгеймера (БА) , при которой возникает атрофия базальных ядер переднего мозга, что приводит к недостаточности всей холинергической системы.
Исследования нейрохимической организации памяти, проведенные в 1970-е годы, показали, что медиатором, участвующим в запоминании как вербальных, так и зрительных образов, является ацетилхолин
Амилоидная гипотеза
Гипотеза амилоида изначально убедительна, потому что ген АРР, предшественника бета-амилоида, расположен на хромосоме 21 , а пациенты с трисомией 21, более известной как синдром Дауна , у которых есть дополнительная копия гена, к 40 годам демонстрируют расстройства, подобные БА. Гипотеза амилоида указывает на цитотоксичность зрелых агрегированных амилоидных фибрилл, которые, как полагают, являются токсической формой белка, ответственного за нарушение гомеостаза ионов кальция в клетке и, таким образом, вызывающее апоптоз . Эта гипотеза подтверждается наблюдением, что более высокие уровни варианта бета-амилоидного белка, которые, как известно, быстрее образуют фибриллы in vitro, коррелируют с более ранним началом и более значительными когнитивными нарушениями на моделях мышей и с диагнозом БА у людей.
Роль Бета-амилоида в развити БА
Главной причиной запуска
каскада нейродегенеративного процесса является
нарушение метаболизма белка-предшественника
амилоида (аmyloidprecursorprotein, APP). Ключевым звеном в этом каскаде является образование и отложение амилоидных бляшек в паренхиме мозга. В норме APP расщепляется ферментом альфа-секретазой на одинаковые по величине полипептиды, которые не являются патогенными, то есть не обладают склонностью к агрегации.
При генетически-детерминированной БА с ранним началом нарушается процесс расщепления
APP гамма-секретазой, а расщепление АРР ферментом
β-секретазой приводит к образованию нерастворимого мембранного белка с большей молекулярной массой, разрушение которого γ-секретазой в
свою очередь приводит к образованию патологической изоформы амилоидного белка (Аβ-42).
Аβ-42 накапливается в головном мозге, приводя
к образованию внеклеточных агрегатов—амилоидных бляшек—и запуская каскад патологических процессов, приводящих к развитию нейрофибриллярных клубков и прогрессированию БА.
Однако β-амилоид (Аβ) обнаруживается в
умеренных количествах в плазме крови и цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и у здоровых
лиц, выполняя трофическую и защитную функции. Кроме того, скорость агрегации Аβ не связана с развитием когнитивных нарушений и имеет более важное значение на инициальных стадиях заболевания.
Тау Гипотеза
Гипотеза о том, что тау является основным причинным фактором, долгое время обосновывалась наблюдением, что отложение амилоидных бляшек плохо коррелирует с потерей нейронов. Был предложен механизм нейротоксичности, основанный на потере стабилизирующего микротрубочки тау-белка, что приводит к деградации цитоскелета. Однако не было достигнуто консенсуса относительно того, предшествует ли гиперфосфорилирование тау-белка или оно вызвано образованием аномальных агрегатов спиральных филаментов. Поддержка гипотезы тау- белка также происходит из существования других заболеваний, известных как таупатии, при которых один и тот же белок явно неправильно свернут.
Роль Тау белка в развити БА
Согласно гипотезе каскад метаболических нарушений запускается гипер-фосфорилированием Тау-белка и образованием из него нитей, которые начинают объединяться между собой, образуя нейрофибриллярные конгломераты в нервных клетках. Это вызывает дезинтеграцию микротрубочек и блокирует транспорт метаболитов практически всех метаболических систем в нейронах. Вовлечение в патологический процесс нейрональных отростков с их синапсами приводит к нейротрансмиттерному дефициту. Все эти события приводят к транспортному коллапсу, амилоидозу нейрона и его гибели
Вывод
Болезнь Альцгеймера – это прогрессирующее заболевание при котором происходит разрушение способности мыслить (т.е. когнитивной функции) в большей степени, чем это происходит при нормальном протекании процесса старения. При деменции происходит снижение памяти, мышления, понимания, речи и способности ориентироваться, считать, познавать и рассуждать.
Болезнь поражает людей во всех странах.
Изучение заболевания очень актуально, так как население мира быстро стареет.
Болезнь Альцгеймера поражает людей вне прямой связи с их образованием и уровнем жизни. Среди известных людей, подверженных болезни Альцгеймера – Папа Римский , президент США Рональд Рейган, премьер-министры Великобритании Гарольд Вильсон и Маргарет Тэтчер, премьер-министр Испании Адольфо Суарес, писатели Айрис Мёрдок и Терри Пратчетт, актеры Питер Фальк и Анни Жирардо и многие другие.
Стоит отметить, что до сих пор, несмотря на периодические сенсационные заявления, не найдено средство борьбы с этим заболеванием. С помощью медицины можно только отчасти скорректировать состояние страдающего болезнью Альцгеймера человека, сгладить симптомы и замедлить прогрессирование заболевания.
Большая проблема в том, что родственники поначалу не обращают внимания на некоторые странности в поведении пожилого человека, считая это проявлением характера человека, или просто старостью. А когда изменения в поведении и характере становятся опасными для близких и самого больного, родственники обращаются к врачам, но в большинстве случаев уже оказывается поздно.
Изучив основные теории развития БА можно сделать вывод,что выяснение нормальной биохимии и патологии В-амилоида и его предшественника, тау-белка является необходимым условием понимания биохимических процессов, патогенеза для разработки эффективных методов лечения болезни Альцгеймера - тяжелейшего заболевания современного общества.
Литература
https://journals.belozersky.msu.ru/biochemistry-content/d/1999/07/899-905.pdf
https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%91%D0%BE%D0%BB%D0%B5%D0%B7%D0%BD%D1%8C_%D0%90%D0%BB%D1%8C%D1%86%D0%B3%D0%B5%D0%B9%D0%BC%D0%B5%D1%80%D0%B0#%D0%91%D0%B8%D0%BE%D1%85%D0%B8%D0%BC%D0%B8%D1%8F
https://works.doklad.ru/view/KE3_6y655QY/2.html
http://rokdc.ru/index.php/otdeleniia-i/1106-bolezn-altsgejmera
https://psychiatr.ru/files/magazines/2018_06_obozr_1310.pdf
https://noalone.ru/wp-content/uploads/2016/07/alcgeymer-lechenie-narodnimi-sredstvami-prichini.jpg
http://www.psychiatry.ru/cond/0/diss/2002/35
http://www.psychiatry.ru/cond/0/diss/2000/54
https://works.doklad.ru/view/KE3_6y655QY/2.html
https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%91%D0%BE%D0%BB%D0%B5%D0%B7%D0%BD%D1%8C_%D0%90%D0%BB%D1%8C%D1%86%D0%B3%D0%B5%D0%B9%D0%BC%D0%B5%D1%80%D0%B0#%D0%91%D0%B8%D0%BE%D1%85%D0%B8%D0%BC%D0%B8%D1%8F
https://medconfer.com/node/2401
https://ru.qaz.wiki/wiki/Biochemistry_of_Alzheimer%27s_disease
http://www.psychiatry.ru/cond/0/diss/2002/35
http://www.psychiatry.ru/cond/0/diss/2000/54
https://noalone.ru/wp-content/uploads/2016/07/alcgeymer-lechenie-narodnimi-sredstvami-prichini.jpg
Благодарю за внимание!