Hemozoina

Hemozoina

Degradación ...

Vacuola

Digestiva

Ph 5 mantenido por bombas de ATPasas Para funcionamiento óptimo de las enzimas

pincipales:

-Proteasas de Ácido aspártico

-Proteasas de cisteína

Tiene fosfatasa lisosomal y glicosidasas características.

5 mM de hemoglobina en el

citoplasma

No tienen la enzima hemooxigenasa

que hay en mamíferos

Necesitan un mecanismo para

degradarla

80%

Pigmento malárico: característico de

infecciones por parásitos

intracelulares

Pueden ser una vía de control

de los parásitos

Estudiados principalmente en

infecciones por

Plasmodium sp.

Melisa

Galarza

114625

¿Para Qué Degradar la

Hemoglobina?

Fines Nutricionales

¿?

Experimentos..

La hemozoina puede ser

fuente de A.A.:

-Pobre en: Metionina

Cisteína

Glutamina.

Carece de: Isoleucina.

16%

Cultivo con 20 aa esenciales

para Plasmodium

Seguían degradando la

hemoglobina

Cultivo con 20 aa esenciales

para Plasmodium

...

Proteólisis de la hemoglobina

Ahorrar Espacio

¿?

Mitigar el aumento de tamaño de

la célula y evitar la lísis temprana

Cómo se da la degradación?

¿III?

Degradación

- Enlace entre Fenilalanina (33) y Leucina (34)

Enlace clave por que queda en una ''visagra'' del tetrámero y sin este no se puede lograr un plegamiento corecto

2 proteasas aspárticas

Plasmepsina I --> Ataque inicial

Plasmepsina II --> Estado trofozoito

1 proteasa de cisteína

Falcipaina --> cliva la hemoglobina previamente ''degradada''

-Complejo proteico 200kDa

(Acidos-Cetona-Plasmepsina)

Implicado en la degradación de la hemoglobina y en la formación de la hemozoína.

Plasmepsina IV

Proteasa histoaspártica

HDP (proteína de hemo-detoxificación)

Biocristalización

Biocristalización

-Primero se buscaba

una polimerasa

Sin ayuda enzimática una forma facil para neutralizar el grupo hemo es la cristalización

Se obtienen por métodos biológicos y no biológicos

consiguieron betaHZ con solo las condiciones de pH --> H= reacción espontanea

Los grupos hemo forman dimeros

Los dimeros se unen con otros por ptes de H

3 Teorias:

- Autocatalítico: han observado ccristales sobre otros

- Acción enzimas: p.e. HRP1 (proteína rica en histidina) se ha observado que favorece la síntesis de HZ in vitro (mutantes de HRP forman HZ)

- Catalizado por lípidos NLB y MPG: sintetizados por el parásito y están en la vacuola alimenticia. (la cristalización sucede en la fae acuos ay no lipídica de la vacuola)

nHZ

sHZ

alfa- Hematina

beta-Hematina

Acción inmunomodulatoria

Solo en estados maduros interfiere con el mecanismo de los macrófagos --> HZ

IgG

Acción inmunomodulatoria

-Macrófagos fagocitan células

infectadas principalmente de

trofozoitos y esquizontes

Fibrinogen

-Induce la producción de factores proinflamatorios (IL-1 y TNF-alfa)

-Regulación térmica-> fiebre

Incremento de EROs

al interactuar con TLR-4

Grandes cantidades de monohidroxidos esterificados derivados de ácidos grasos polinsaturados

Resultado de la peroxidación de a.g. catalizados por el grupo Hemo. (pH 5 vacuola)

Contribuyen con la toxicidad de Hz en los macrófagos ( disminuyen la ''explosión oxidativa'' en monocitos)

Incrementa el clivaje de la caspasa 8 y 3

(+ pro-inflamatorios)

Peroxidación-->HNE Eritropoyesis

Fallo en cel dentríticas-->disminución en la activaciones de cel T--> disminuye la rta inmune

Fe

Interes Farmacológico

Cloroquina

CQ

Cepas

resistentes

a CQ

PfCRT

CQH++

CQ

Económica

Efectiva

Poco tóxica

ó

Buscar otras moléculas

que inetrfieran con la HZ y

no se afecten por la PfCRT

Entra a la vacuola por difusión simple

Funciona mejor con células en estado de ''anillo'

En estados mas maduros interfiere con los dímeros y disminuye su síntesis y la acumulación de hemo daña al parásito

Como supieron que interferia en la HZ?

1) Wood et al. --> Espectroscopía de resonancia de Raman: Bandas de HZ aparecen reducidas --> CQ se introduce intramolecularmente interfiriendo con los enlaces de los dímeros.

2) se demostro que había una gran cantidad de grupos Hemo libres

3) Difracción de rayos x: (HZ formada: Grupos hemo libres )