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“The American Academy of Pediatrics, Committee on Fetus and Newborn y The American College of Obstetrics and Gynecologists”, define a la asfixia como el evento de hipoxia-isquemia lo suficientemente grave para desarrollar encefalopatía hipóxica – isquémica si se cumple con los siguientes requisitos:
• pH < 7 en sangre arterial de cordón
• Apgar ≤ 3 después de los 5 minutos
• Alteraciones neurológicas y/o disfunción multiorgánica
Dada la resistencia del cerebro inmaduro a la hipoxia, para que llegue a producirse lesión neurológica es imprescindible la concurrencia de hipoxia e isquemia. Una hipoxia de suficiente gravedad y duración conduce a un shock cardiogénico con hipotensión, agravada en el cerebro por la pérdida de autorregulación secundaria a la hipoxia, lo que conduce a isquemia. Se produce una depleción de sustratos energéticos (inmediata y tardía, ésta de alto valor pronóstico), que desencadena una serie de consecuencias, mejor conocidas en el RNT que en el RNPT, que conducen a la muerte neuronal
La asfixia perinatal afecta como media a 2-4/1.000 RN y al 60 % RNPT.
En cifras mundiales, cerca de un 30 % de los RN con asfixia perinatal desarrollan una EHI moderada o grave, de modo que la EHI es la causa conocida más frecuente de lesión cerebral en el RN
El resultado final es la muerte neuronal:
- Inmediata al episodio de hipoxia-isquemia (necrosis): zona central o núcleo del área isquémica
- Programada, días o semanas después del episodio de HI (apoptosis), y afecta a la llamada zona de «penumbra».
Estos dos mecanismos son de fisiopatología diferente y de aparición secuencial, lo que determina los métodos y la cronología de las estrategias de neuroprotección.
Los astrocitos son esenciales para la reducción del daño HI:
- Garantizan aporte de glucosa a las neuronas
- Permiten la remoción de aminoácidos excitotóxicos y la recuperación de la homeostasis iónica en el medio extracelular.
- Recuperación tras la lesión, imprescindibles para garantizar la supervivencia de las neuronas recién proliferadas.
La microglía también ejerce un doble papel:
- Un subtipo está relacionado con la respuesta inflamatoria tras HI,
- Otro subtipo modera la respuesta apoptótica, coadyuvando a la eliminación de células dañadas.
En el RNPT, la pieza fundamental es la lesión de la oligodendroglía, que se daña especialmente durante la fase de reperfusión, sobre todo si hay hiperoxia, tanto por estrés oxidativo como por efecto de las citocinas.
MANEJO TERAPÉUTICO
• Magnesio. Bloquea el rNMDA, evitando la activación de enzimas por el glutamato, y reduce el estrés oxidativo. Sólo es claramente útil administrado antes de la asfixia, no demostrando efecto protector en ensayos clínicos en RN asfícticos e incluso incrementando el riesgo por un efecto hipotensor.
Se está generalizando su uso neuroprotector para RNPT extremos, administrado a la madre antes del parto.
• Anticonvulsivos. Estudios sistemáticos recientes descartan el empleo como neuroprotector del fenobarbital. Su papel se limitaría al control de las convulsiones.
El topiramato ha demostrado efectos neuroprotectores en modelos experimentales, y se estudia actualmente un posible efecto aditivo con HT.
Recomendaciones terapéuticas del VII Consenso Clínico de SIBEN para la encefalopatía hipóxico-isquémica neonatal. Lemus-Varela M, et al y los participantes del VII Consenso Clínico de SIBEN. Neo Reviews Sep 2016, 17 (9) e554-e567; DOI: 10.1542/neo.17-9-e554
General
Actuación sobre los parámetros sistémicos cuyo descontrol podría agravar la lesión cerebral, especialmente:
• Mantener una TA adecuada, por flujo cerebral pasivo.
• Evitar la hipertermia, que aumenta la excitabilidad y el consumo energético.
• Mantener el equilibrio iónico y de la glucemia.
• Mantener un aporte energético adecuado, para permitir la supervivencia de las células del área de «penumbra».
• Mantener una gasometría equilibrada. Evitar la hipoxia (agrava el cuadro), la hiperoxia (aumenta el estrés oxidativo) y la hipocapnia (agrava la isquemia).
• Tratar las convulsiones. Aumentan la liberación de aminoácidos excitotóxicos y el consumo metabólico, y deterioran la homeostasis cardiorrespiratoria.
• No parece necesario tratar agresivamente el edema cerebral, si éste es moderado (elevaciones moderadas de la presión intracraneal (PIC) en el RN no comprometen significativamente la perfusión cerebral).
• Evitar la aparición de infecciones que aumentarían el daño. Aunque no está indicado el tratamiento profiláctico de forma sistemática, sí lo está el tratamiento con antibioterapia de amplio espectro al menor indicio de infección.
Hipotermia terapéutica
Única terapia que ha demostrado alguna eficacia tras los primeros ensayos clínicos.
Reduce el consumo metabólico (un 5 % cada grado centígrado), reduce el flujo iónico y la liberación de glutamato, reduce inflamación y estrés oxidativo y paraliza los procesos apoptóticos.
Dos modalidades:
1) enfriamiento de la cabeza, asociado a hipotermia global leve, a iniciar 6 horas después de la asfixia (hipotermia selectiva); sus resultados se recogen en el ensayo CoolCap
2) enfriamiento total con dispositivo servocontrolado enfriado con agua, con reducción de la Tª central hasta 33,5 ºC (hipotermia global); sus resultados se recogen en dos grandes ensayos clínicos, el NICHD y el TOBY.
La HT requiere estrecha vigilancia de las constantes cardiorrespiratorias y metabólicas, así como sedación.
Es esencial realizar un recalentamiento controlado y lento (< 0,5 ºC/hora). Los metaanálisis recientes demuestran que la HT reduce el riesgo de muerte o secuelas invalidantes graves a los 18 meses en aquellos casos de EHI moderada
RESONANCIA MAGNÉTICA NUCLEAR
La posibilidad de que un episodio asfíctico conduzca a una disfunción neurológica permanente depende de varios factores: intensidad y duración del episodio, la EG, coexistencia de afectación multiorgánica grave, asociación de infecciones o traumatismos.
Parámetros utilizados para definir la gravedad, sin buen poder predictivo de forma aislada. La aparición conjunta aumenta la probabilidad de secuelas.
Han demostrado alguna capacidad predictiva son:
• Ante un niño con lesión cerebral permanente, para poder establecer como factor causal un suceso hipóxico-isquémico, se considera necesario que se haya desarrollado un síndrome neurológico neonatal característico y esté documentada una acidosis fetal significativa.
Son muy sugerentes de asfixia perinatal, pero no específicos, la identificación de un «suceso centinela» (parto distócico, rotura uterina, desprendimiento de placenta, líquido amniótico intensamente teñido de meconio, arritmia fetal), la depresión cardiorrespiratoria al nacimiento (Apgar 5 < 4, ventilación con presión positiva) y la afectación multiorgánica.
En caso de no concurrir estos factores, sería necesario descartar otras causas.
El mejor método para definir la presencia y extensión del daño cerebral.
Las más predictivas son las realizadas entre los 8 y 30 días tras el episodio.
Muy útil para definir lesiones en GGBB, y la mejor herramienta diagnóstica de trombosis venosas. Existen distintos modelos de valoración, pero el más predictivo parece ser el de la Red de Investigación Neonatal del Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano de EEUU.
Ecografía cerebral
Inocua y realizable a pie de cuna (permite estudios secuenciales con facilidad).
Útil para el diagnóstico de lesiones en ganglios basales y tálamos, y lesiones focales cortico-subcorticales.
Las primeras alteraciones de ecodensidad aparecen en 24-48 horas.
Apta para el diagnóstico de quistes porencefálicos, que pueden verse a partir de 1-3 semanas.
Su utilidad pronóstica aumenta si se asocia el estudio de flujo mediante Doppler (útil a partir de las 6 horas de vida).
PRUEBAS COMPLEMENTARIAS
Análisis específicos
Por ahora experimentales, con valor diagnóstico y en ocasiones pronóstico, especialmente en combinación. Son:
• Proteína ácida fibrilar glial (GFAP), glutamato, enolasa neuronal específica (suero, LCR), en primeras 12-24 horas.
• Creatina-fosfocinasa 1 (CPK-BB) (suero), en primeras 4-12 horas.
• Proteína S-100 (suero), en primeras 2-6 horas.
• Niveles de NO y CO (suero), en menos de 3 horas.
• Cociente lactato/creatinina (orina), en primeras 6 horas.
Electroencefalograma
• Utilidad principal: diagnóstico de crisis convulsivas.
• Tiene valor pronóstico:
Mal pronóstico: afectación difusa de la actividad de fondo con voltaje disminuido y actividad tipo «brote-supresión».
Buen pronóstico: signos EEG de afectación inespecífica con normalización en 1-2 semanas.
• aEEG, mediante el monitor de función cerebral (MFC). Imprescindible en el manejo de estos pacientes. Permite un registro constante y aumenta la posibilidad de detectar crisis convulsivas, especialmente las subclínicas. De fácil interpretación, tiene buena correlación con el EEG convencional. Mal pronóstico un trazado «en dientes de sierra», con actividad de base muy deprimida o isoeléctrica, o con aparición de «brote-supresión».
En un intento de cuantificar el grado de afectación, con fines terapéuticos y pronósticos, se han diseñado clasificaciones que dividen la encefalopatía en distintos estadios.
La primera fue la de Sarnat y Sarnat, pero la de Amiel-Tison y Ellison parece más predictiva de aparición de secuelas posteriores
Análisis inespecíficos
Para diagnóstico diferencial con otras causas de lesión neurológica (infecciones, metabolopatías, etc.) y para definir el alcance de las complicaciones extraneurales:
• Hemograma, bioquímica sanguínea (glucosa, urea, creatinina, calcio, fósforo, magnesio, iones, GOT, GPT, CPK, LDH).
• Gasometría arterial.
• Estudios específicos en orina.
• Estudios específicos en líquido cefalorraquídeo (LCR).
• Cultivos microbiológicos.
• Electivo: TORCH, estudio viral, tóxicos, lactato, amonio.
La encefalopatía leve o moderada se encuentra con frecuencia aislada.
La EHI grave (grado 3) se asocia a afectación moderada o grave de otros órganos, ya que el grado de asfixia necesario para producir daño cerebral permanente es similar al que origina daño multiorgánico:
• Pulmón: Hipertensión pulmonar, hemorragia pulmonar, distrés respiratorio tipo adulto.
• Corazón: Isquemia miocárdica transitoria, disminución de la contractilidad del ventrículo izquierdo (y derecho en los pacientes más graves), insuficiencia tricúspide.
• Riñón: Disfunción tubular transitoria, necrosis tubular aguda.
• Digestivo: Enterocolitis necrosante, gastritis hemorrágica, hiperamoniemia por fallo hepático.
• Metabólico-iónico: Hipoglucemia, hipocalcemia, hipomagnesemia, hiponatremia por síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética.
• Hematológico: Anemia por hemólisis, trombopenia por coagulación intravascular diseminada.
• Hepático: Elevación aislada del nivel de enzimas hepatocelulares en sangre, coagulopatía, alteración del metabolismo hepático de fármacos.
Estadios evolutivos
24-72 horas. Máximo riesgo de muerte, máxima alteración en el nivel de alerta, a menudo coma profundo, y frecuentemente signos de afectación de tronco (ausencia de respuesta pupilar fotomotora, ausencia de respuesta oculocefálica y oculovesti-bular, disparidad vertical de los ojos, respiración atáxica, pausas de apnea). Puede haber hipertensión intracraneal (HTIC) (fontanela anterior abombada, dehiscencia de suturas).
> 72 horas. Mejoría progresiva a lo largo de los siguientes días y semanas. Suele persistir estupor leve o moderado y predomina la hipotonía generalizada y debilidad muscular. Más adelante se produce un cambio progresivo a hipertonía en extensión y, con frecuencia, se observan alteraciones en la succión, deglución y reflejo de náusea por afectación de los pares craneales V, VII, IX, X y XII.
• Necrosis neuronal selectiva. Hemiplejia o cuadriplejia espásticas, con o sin retraso mental, convulsiones, déficit visuoespaciales y auditivos, parálisis bulbar.
• Lesión cerebral parasagital. Inicialmente paresia proximal de miembros superiores, con evolución a cuadriparesia espástica proximal y déficit visuales y del lenguaje.
• Status marmoratus. Síntomas extrapiramidales (coreoatetosis o distonía), asociado en el 30 % a cuadriparesia espástica, normalmente con CI normal.
• Lesión focal/multifocal. Se asocia típicamente a convulsiones; a menudo en los primeros días no se aprecia clínica sugestiva de déficit focal.
• Leucomalacia periventricular. Paresia en miembros inferiores, que evoluciona a diplejia espástica y en casos graves déficit intelectual y visual.
• Infarto hemorrágico periventricular. Hemiparesia espástica, a veces con déficit intelectual.