Epigenética

Asma

- Tem sido descrito que o sedentarismo e os altos níveis de estresse são fatores cruciais associados com o desenvolvimento de transtornos mentais;

- O exercício físico é considerado uma importante estratégia tanto para a prevenção quanto para o manejo dessas condições;

MODULAÇÃO EPIGENÉTICA NAS DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS

Epigenética

- O aumento da expectativa de vida observado nas últimas décadas está relacionado a diversos fatores como os avanços na medicina e na tecnologia;

- Estima-se que o crescimento demográfico da população idosa será acompanhado pelo aumento de doenças crônicas relacionadas à idade;

- Além disso, é importante destacar que o envelhecimento é um dos principais fatores de risco para o desenvolvimento de doenças neurodegenerativas, como a Doença de Parkinson (DP) e a Doença de Alzheimer (DA);

- A asma é uma doença com alta incidência na população em geral, acometendo principalmente os indivíduos em fases iniciais de suas vidas;

- A maioria dos casos, o início dos primeiros sintomas da doença ocorre antes dos 5 anos de vida;

- Já em adultos, essa prevalência tem tido um aumento nos últimos anos, estimando-se entre 5 e 10%, principalmente em países industrializados;

- A fisiopatologia da asma é complexa e caracterizada pela obstrução variável das vias aéreas, a qual é ocasionada pela hiperreatividade brônquica, edema e inflamação das mesmas;

- Os alérgenos, nas vias aéreas, ativam o aparecimento de mediadores inflamatórios provenientes dos macrófagos e demais células;

- O que, juntamente com alterações dos níveis de marcadores epigenéticos (agentes mutagênicos), contribuem para o início e a evolução do quadro clínico;

- Observa-se alteração dos níveis de metilação do DNA e na atividade/ concentração nas enzimas histona acetiltransferase (HAT) e histona deacetilases (HDAC) evidenciadas principalmente em tecido pulmonar;

- Foi mostrado, em um estudo de coorte com 157 crianças com idade entre 2 e 10 anos, que o manuseio de animais bem como a exposição à fumaça de cigarro aumentam os níveis de metilação de DNA no marcador CD14 (glicoproteína);

- Existem relatos significativos da contribuição epigenética na alteração da expressão de genes específicos relacionados com a resposta imunológica, o que está associado ao processo inflamatório característico das duas condições clínicas abordadas anteriormente;

- Espera-se que, em um futuro próximo, o uso desses biomarcadores possa ser amplamente explorado nessas doenças, apontando para um melhor manejo e diagnóstico precoce das referidas patologias

Doença de Alzheimer (DA)

EPIGENÉTICA

- Além da influência do fator genético, é importante ressaltar que diversos fatores ambientais como idade, gênero, trauma cerebral, hipertensão e diabetes podem influenciar no desenvolvimento da DA;

- Estudos recentes realizados em cérebros humanos post mortem afetados pela DA revelaram alterações em marcadores epigenéticos globais, incluindo metilação do DNA assim como modificações nas caudas de histonas;

- Outros mecanismos epigenéticos como a atividade das enzimas acetiladoras (HATs) e desacetiladoras (HDACs) também foram analisados. Trabalhos recentes sugerem um envolvimento da HDAC nos prejuízos de memória associados à doença, uma vez que o bloqueio desse grupo de enzimas resulta em melhora cognitiva.

Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC)

- Utilizando um modelo de fertilização in vitro para garantir a herança exclusiva através de gametas, os autores demonstraram que uma dieta hiperlipídica parental tornou a prole mais suscetível ao desenvolvimento de obesidade e diabetes;

- Estudos mais significativos na área foram realizados com crianças que nasceram de mulheres expostas à desnutrição extrema durante a gravidez devido à grande fome no inverno holandês ocorrido na II Guerra Mundial;

- Foi possível identificar uma redução no nível de metilação do gene fator de crescimento semelhante à insulina-2 (IGF-2) naquelas crianças quando adultas;

- Além disso, esses mesmos indivíduos também apresentaram maior probabilidade de desenvolvimento de obesidade e intolerância à glicose;

- No perfil fisiopatológico da DPOC, pode-se observar que o sistema surfactante (tensoativo) é demasiadamente afetado pela destruição do parênquima pulmonar, dificultando, desta forma, que as trocas gasosas ocorram;

- Sendo assim, existe a perda da elasticidade pulmonar, ensejando um acúmulo de secreção e exsudato inflamatório;

- Esse quadro acarreta na obstrução do fluxo aéreo e, consequentemente, aumenta a capacidade residual funcional, ocasionando um quadro de hiperinsuflação pulmonar e piorando a relação tensão/comprimento muscular diafragmático;

- Em nível molecular, evidencia-se a ativação de células inflamatórias e de marcadores epigenéticos;

- Observa-se alteração dos níveis de metilação do ácido desoxirribonucleico (DNA) e redução dos níveis de acetilação de histonas em diversos tecidos como o pulmonar, sangue periférico e músculo esquelético;

- Um perfil de hipermetilação em alguns loci e hipometilação em outros é constatado nesses pacientes, o que está associado à diminuição da transcrição de genes protetores e ao aumento da transcrição de genes promotores dessa doença, levando a um prognóstico mais negativo;

A Informação genética é mantida, porém algumas caracteríticas se modificam ao longo do desenvolvimento

-Diversas evidências suportam a hipótese de que a DP é resultado de uma complexa interação entre anormalidades genéticas, toxinas ambientais, disfunção mitocondrial e vários outros processos celulares;

- A DA é caracterizada como uma desordem neurodegenerativa progressiva e irreversível, considerada a causa mais comum de demência;

- A DA envolve a perda neuronal de regiões específicas do cérebro, como o hipocampo e o córtex, levando ao declínio de diversas funções cognitivas, principalmente da memória;

- Existem duas formas: A forma esporádica é caracterizada por início tardio (idade > 65 anos) e representa em torno de 99% dos casos de Alzheimer. Já a forma familiar (genética) representa apenas cerca de 1% dos casos, possui um início em idade precoce (idade < 65 anos) e é relacionada a um componente genético que causa mutações nos genes que codificam a proteína precursora amiloide (APP) e as presenilinas 1 (PSEN1) e 2 (PSEN2)3.

EPIGENÉTICA

Doença de Parkinson (DP)

- A estrutura da cromatina consiste na dupla fita de DNA em espiral que se enrola em torno de um octâmero proteico formado por quatro pares de histonas: H2A, H2B, H3 e H4;

- A doença de Parkinson (DP) é a segunda patologia neurodegenerativa mais prevalente, caracterizada por suas manifestações clínicas como tremores de repouso, bradicinesia, rigidez e distúrbios de marcha;

- A DP esporádica corresponde à grande maioria dos casos da doença e, provavelmente, parece resultar de uma combinação de herança poligênica, exposições ambientais e complexas interações gene-ambiente;

- Aproximadamente 20% dos casos correspondem à forma familiar da doença. Apesar de vários genes relacionados à DP já terem sido identificados, alguns deles têm recebido maior atenção como, por exemplo, o sinucleína alfa (SNCA), o qual codifica a sinucleína e parece estar relacionado a uma forma familiar da doença;

- Waddington, 1942 (surgiu a partir da Biologia do Desenvolvimento);

- A epigenética, termo que significa “acima do genoma”;

- Consiste no estudo das alterações na expressão de genes específicos que independem de mudanças na sequência primária do ácido desoxirribonucleico (DNA);

- Mas que envolvem modificações estruturais na cromatina decorrentes da interação do indivíduo com o ambiente;

- Herdáveis (divisão celular), não para as proles, mas sim para as células filhas, células clones;

– Sem alterações na sequência de DNA, pois se mantém constante;

- Modificações que agem no contexto da cromatina;

EXERCÍCIO E MODULAÇÃO EPIGE- NÉTICA: ESTUDOS EXPERIMENTAIS

RNAs não codificadores de proteínas

- O exercício físico tem sido apontado como um importante modulador epigenético, podendo atuar em diversos tecidos como sangue periférico, músculo, encéfalo;

- Em camundongos machos adolescentes, foi demonstrado que um protocolo de exercício físico voluntário (livre acesso à roda de corrida) durante uma semana aumentou significativamente a expressão hipocampal de genes associados com o aprimoramento da função cerebral. Dentre estes, destaca-se o fator neurotrófico derivado do encéfalo (BDNF), uma molécula que exerce papel crucial nos processos de memória e aprendizagem, além de promover a plasticidade sináptica, neurogênese, crescimento e maturação neuronal, além de estar envolvida em situações de estresse;

Um controle epigenético interessante é o dos RNAs não codificadores de proteínas, dentre eles estão: o RNA transportador, o RNA ribossomal, o RNA longo não codificador e o microRNA (miRNA).

MODULAÇÃO EPIGENÉTICA NA ESQUIZOFRENIA

Mas não podemos esquecer da:

Fala-se muito na genética:

- Relembrando... Estudos epigenéticos permitem compreender como os padrões de expressão são transmitidos aos descendentes, de que forma ocorrem as modificações gênicas durante a diferenciação de um tipo de célula e, especialmente, como os fatores ambientais repercutem na expressão de genes específicos;

- Estudos nesta área têm auxiliado no entendimento da fisiopatologia de diversas doenças neuropsiquiátricas, incluindo a esquizofrenia;

- Essas evidências levantam a hipótese de que doenças como a esquizofrenia desenvolvem-se a partir da interação de mecanismos biopsicossocias;

- A esquizofrenia é um transtorno mental grave que interfere em praticamente todas as áreas da vida do indivíduo. É uma condição clínica de origem multifatorial, resultado de uma complexa combinação de fatores genéticos, psicológicos e ambientais;

Nucleossomos (cadeia do DNA enovelada em octanos de histonas), os fatores de transcrição chegam ali para que os genes se expressem;

MODULAÇÃO EPIGENÉTICA NA OBESIDADE HUMANA

- A redução no gasto energético em conjunto com o excesso de consumo calórico são considerados os principais fatores etiológicos para a obesidade, sugerindo que esta condição seja altamente associada a um estilo de vida inapropriado;

- Atualmente, a obesidade é considerada um dos principais problemas de saúde pública com sua taxa de prevalência aumentando dramaticamente em diversos países;

- Aproximadamente 2,3 bilhões de pessoas foram diagnosticadas com sobrepeso ou obesidade no ano de 2015;

MODULAÇÃO EPIGENÉTICA NA OBESIDADE HUMANA

A cromatina, por causa desse enovelamento pode ficar mais densa (apertada) ou relaxada;

- Os sintomas da esquizofrenia envolvem aspectos ligados ao pensamento (forma e conteúdo), à percepção, ao funcionamento cognitivo, à afetividade e ao comportamento, conduzindo a déficits nas relações interpessoais e a uma perda de contato com a realidade;

- Modificações epigenéticas parecem ser importantes fatores reguladores do funcionamento neural, estando envolvidas na plasticidade sináptica, no comportamento, no aprendizado e na memória durante os estágios críticos do desenvolvimento humano;

- Traumas físicos e psíquicos, exposição a substâncias tóxicas e inclusive elementos nutricionais podem associar-se à modificação na expressão gênica de modo a atuar como fatores de risco para o desenvolvimento de transtornos mentais como a esquizofrenia;

- Estudos clínicos conduzidos com indivíduos portadores de esquizofrenia têm demostrado a presença de metilação global de DNA tanto em tecidos post-mortem como em sangue periférico. Dentre os genes metilados, os mais citados são o fator neurotrófico derivado do encéfalo (BDNF), o codificador da proteína relina (RELN) e o Catechol-O-metiltransferase (COMT);

- Os agentes causais responsáveis pelo desenvolvimento da obesidade parecem não apenas serem dependentes do aumento do consumo calórico e redução do gasto energético, podendo esses desequilíbrios subdividirem-se em fatores genéticos e ambientais, ou mais ainda, uma combinação de ambos;

- Estudos com gêmeos demonstram que a influência genética para alguns parâmetros é baixa ao nascimento, mas aumenta sua importância com o passar da idade, sugerindo que fatores ambientais exercem forte impacto, sobretudo em mulheres pré-adolescentes

Modificações epigenéticas em DNA

- Outros autores identificaram que os indivíduos que apresentavam síndrome metabólica possuíam níveis de metilação de ácido desoxirribonucleico (DNA) reduzidos em comparação a indivíduos sem síndrome;

- Um passo inicial para compreender como regulações epigenéticas estão relacionadas ao desenvolvimento da obesidade está na análise do impacto de imprinting genômico, um fenômeno pelo qual certos genes são expressos apenas por um alelo, enquanto o outro é inativado por marcadores epigenéticos, como a metilação de DNA, de modo a afetar a expressão e o balanço de expressões gênicas de alelos maternais e paternais;

- O DNA é suscetível a modificação de metilação, reação catalisada por enzimas denominadas DNA metiltransferases (DNMTs);

- A metilação ocorre preferencialmente nas chamadas ilhas citosina fosfato guanina (CpG), regiões do DNA com grande número de resíduos de Citosina e Guanina;

Modificações epigenéticas em histonas

MODULAÇÃO EPIGENÉTICA NA OBESIDADE HUMANA

- As histonas podem sofrer diversas modificações em sua cauda N-terminal, incluindo acetilação, fosforilação, metilação e ubiquitinação;

- Uma vez que as histonas são modificadas, podem remodelar a cromatina tornando-a mais ou menos compacta, o que influencia no processo de transcrição gênica e que tem sido reconhecido como “o código das histonas”;

- Quando o balanço energético torna-se positivo, ou seja, o aumento da ingestão calórica excede o gasto energético, mecanismos hipertróficos e hiperplásicos remodelam e expandem o tecido adiposo;

- Essa remodelação está associada com a maior infiltração de células imunes para o microambiente do tecido adiposo;

- Consequentemente isso, desregula a produção de citocinas e outras substâncias e aumenta os processos inflamatórios em uma condição conhecida como inflamação crônica de baixo grau, isto é, uma elevação de 2-3 vezes em processos inflamatórios sistêmicos em indivíduos obesos quando comparado a indivíduos eutróficos;

MODULAÇÃO EPIGENÉTICA NAS DOENÇAS RESPIRATÓRIAS

Epigenética na obesidade humana

- Nas doenças respiratórias, as vias aéreas são expostas não somente aos poluentes externos como também ao estresse celular gerado pelo processo inflamatório e pela resposta imunológica;

- Tem sido descrito que a exposição intrauterina e pós-natal, como o tabagismo, afeta diretamente a severidade do quadro clínico dessas doenças, o que também está associado à alteração de marcadores epigenéticos;

- Sabe-se que o BDNF (fator neurotrófico derivado do encéfalo) é uma proteína endógena responsável por regular a sobrevivência neuronal e a plasticidade sináptica do sistema nervoso periférico e central. O COMT (Catechol-O-metiltransferase) está envolvido no metabolismo da dopamina, sendo que a deficiência desse gene gera uma interrupção na capacidade do cérebro para controlar a atividade do referido neurotransmissor. Já o gene RELN (codificador da proteína relina) é responsável por uma glicoproteína envolvida na plasticidade sináptica, na extensão de dendritos e na liberação de neurotransmissores;

- Em estudos experimentais com ratos, o cuidado materno é medido pelo número de lambidas que a rata dá em seu filhote. A partir disso, os autores relataram que melhores cuidados estão ligados a um aumento na expressão GAD1 (glutamato descarboxilase 1); enquanto que a negligência materna apresentou uma diminuição da expressão do GAD1 via metilação de DNA;

- Estudos em humanos apontaram fortes evidências de que a obesidade materna durante a gravidez é um fator de risco para os seus decendentes;

- Estudos posteriores com modelos animais de manipulação dietética durante a gravidez e lactação e em modelos de subnutrição ou em um contexto de excesso de consumo alimentar, demonstraram ainda que a obesidade pode ser transmitida através de múltiplas gerações via linhas maternais ou paternais através da epigenética;