Nörodegeneratif Hastalıklarda Bireye Özgü Genetik Tedavi Uygulamaları

NÖRODEGENERATiF HASTALIKLARDA BiREYE ÖZGÜ GENETiK TEDAVi UYGULAMALARI

Genetik özellikler hastalık yaşını ve tedavi cevabını etkiler APP oluşumu ve erken başlangıç için birkaç durum belirlenmiştir. ApoE-3/4 hastalar tedaviye daha iyi cevap verirken APOE-4/4 kötü cevap verir.

V.Esra Dökümcüoğlu

• Alzheimer hastalığı ve farmakogenomi Apolipoprotein E (Apo E) ilk genetik risk faktörü olarak ayrıştırılmıştır.
• Dört farklı izoform vardır. Homozigot ApoE4 (4/4) Alzheimer için yüksek risk taşımaktadır. Mekanizması tam bilinmemektedir.
• Amiloid plak oluşumu için önemli olabilir. Alzheimer hastalığı kompleks bir hastalıktır.
• Patogeneze neden olabilecek 200 den fazla gen çalışılmıştır.
• Farmakolojik tedavilerde (donepezil, rivastigmine, galantamine, memantine) cevap beklenenin altındadır.Tedavi cevabı genotipe özgüldür.

Beyaz ırkın %10-20 defektif sitokrom P450 taşıyıcı olup tedaviye cevabı etkiler.

6 ApoE, 3 PS1 ve 2 PS2 gen varyant kombinasyonu AH için en sık 36 genotipi oluşturur.

PS mutasyonu amiloid birikimini oluşturur.

Defektif PS2 gene exon 5 (PS2+) tedavi kötü cevabından sorumludur.

İlaca verilecek cevap çevresel ve genetik faktörler ile belirlenir. Bir ilaca verilecek cevabı belirleyen etken bireyin tüm genomlarındaki DNA ve RNA varyasyonlarıdır.

AMAÇ

Bir İlaç Tedavisinden En Yüksek Yararı, En Düşük Yan Etki Ve Zararı Görebilecek Kişileri Ayırabilmektir.

Ünlü Alzheimer HastalarI

AH Makroskopik özellikler:

• Frontal, temporal ve paryetal loblarda simetrik kortikal atrofi

• Kuru ceviz görünümü

• Giruslar incelmiş, sulkuslar derinleşmiş

• Kompansatuar ventriküler dilatasyon

NÖRODEJENERATiİF HASTALIKLAR

Arlene Francis

Barry Goldwater

William Proxmire

Aaron Copland

Frederick Law Olmstead

Ralph Waldo Emerson

Burgess Meredith

Willem DeKooning

Cyrus Vance

Sugar Ray Robinson

Charles Bronson

Jack Lord

• Parkinson hastalığı
• Parkinson- plus hastalıklar
• Alzheimer ve diğer demanslar

Ronald Reagan

Rita Hayworth

Charlton Heston

Rudolph Bing

E.B. White

Rosa Parks

Perry Como

Maurice Ravel

Jonathan Swift

George Balanchine

Normal Rockwell

AH Tip1

• Kromozom 21mutasyonu
• Val717Iso
• bAmiloid parçacıkları oluşur
• %15-20 ailevi erken başlangıçlı
• otozomal dominant

AH Tip3

AH Tip2

• Kromozom 14 üzerinde presenilin1 gen mutasyonu
• Amino asit deigikliine yol açar
• beta amyloid fragman üretimi
• Erken balangiçli ailevi % 30% - 70
• Otozomal dominant

• Kromozom 19 üzerinde Apolipoprotein E (ApoE) Epsilon 4 (4, AKA E4)
• Epsilon 2 (2, AKA E2) alel koruyucudur.
• kolesterol mekanizması ile ilgili
• geç başlangıçlı familyal

AH Tip4

• Kromozom 1 üzerinde presenilin2 mutasyonu
• 2 alel;Asn141Iso ve Met239Val
• b amiloid fragmanlarının aşırı üretimi
• %< 5 erken başlangıçlı ve familyal
• otozomal dominant

Nörodejeneratif HastaliklarIn

Ortak Özellikleri

• progresif nöron kaybI
• selektif nöron kaybI (özel fonksiyon gören nöron gruplar)
• nöron kaybI, reaktif gliozis, beyaz maddede ikincil degisiklikler
• öncül bir nörolojik olay yoktur
• genellikle orta-ileri yas
• genellikle sporadik ancak familyal formlar var

PARKINSON GENOMIGI

• Yapılan çalışmalarda COMT LL ve MAOB AA gen polimorfizminin bir kişide bulunması Parkinson hastalığına %30-40 olarak belirleyicidir.
• Comt İnhibitörleri Levadopanın ortaya çıkardığı homosistein sentezini de azalttığı tanımlanmıştır.
• Parkınson hastalığında uzun süre Levedopa kullanımı BOS,homosistein seviyelerini arttırdığı gösterilmiştir.
• Homosistein artışı vasküler hastalıklar, kognitif bozukluk ve demans için bir risk faktörüdür. Parkinson hastalığında Homosistein seviyelerinin azalması osteoporozun önlenmesini de sağlar.
• Dopamin kullanımı sonucu artan homosistein seviyelerinin Folat+(5mg.) kullanımı ile normal sınırlara gelmektedir.
• L-Dopa tedavisi sonucu ortaya çıkan hiperhomosisteinemi vasküler hastalıklar ve kognüsyon bozuklukları riskini arttırmaktadır.

Demansn Genomigi

Homosistein düzeyi(12,42)’nin altında bulunan hastalar normal kabul edilmiştir.

Hastalardan homosistein düzeyi (12,42) üzerinde çıkan sonuçlar patolojik kabul edilmiştir.

Hastaların homosistein düzey aralığı (6,8-31,2)arasında değişmek göstermektedir.

-15 Hastada homosistein düzeyi (12,42) üzerinde bulunurken,

-8 Hastada (12,42) altında bulunmuştur.

APOE ve CYP2D6 Farmakogenetik Demans ile iliskilidir.

APOE4 ve ACE I/D gen polimorfizmleri baslica risk faktörüdür.APOE4 olan Alzheimer hastalarinin tedaviye cevabi olmamaktadr.

Metabolik faktörler,Serebrovasküler olaylar ve Epigenetik nörodegenerasyona eslik eder.

DiNLEDiGiNiZ iÇiN TESEKKÜRLER

GENETIK SONUÇ TABLOSUNA BAKILDIĞINDA;

Elde edilen sonuçlar ise su sekildedir;

Hastalık evresi;1-3 stage

-(SMMT)Mini-mental test;10-28 arasında değişirken ,

-Folik asit düzeyi;normal sınırlarda.

-Vitamin b12 düzeyi;3 hastada yüksek.

Homosistein bakılan;

-23 Parkınson hastasından 10 hasta;hastalık başlangıcından itibaren koku alamıyorken

-2 hasta kokuları az almakta

Kalan 11 hastanın ise koku alması normal

*Homosistein düzeyinin yüksek olması ile koku algılaması arasında bir ilişki dikkat çekmektedir.

***Hasta sayısını arttırarak çalışma devam etmekte.

HOMOSISTEIN SEVIYELERI 12,42 ALTıNDA OLAN HASTALARDA ;

8 Hasta içinde,5 hasta;Comt+Dopa agonisti kullanırken; Diğer 3 hasta;Dopa+Dopa agonisti kullanmakta. Dopa-Dopa agonisti kullanan ve homosistein seviyeleri normal bulunan bu 3 hastanın MTHFR(SNP’leri)CC CC ve CC AC şeklinde bulunmuştur.

Dopa+Dopa agonisti kullanan

16 hastadan 13 hastanın homosistein düzeyleri (12,42) üzerinde bulunurken;

Dopa-Dopa agaonisti kullanan 3 hastada homosistein düzeyleri (12,42) altında bulunmuştur.

Comt +Dopa kullanan 7 hastadan 5 hastada homosistein düzeyleri (12,42)nin altında bulunurken;

Comt-Dopa kullanan 2 hastada homosistein düzeyleri yüksek bulundu. Bu hastaların APOE sonuçları ¾ bulunmuştur..

Parkinson olan ve homosistein bakılan 23 hastanın ;

-Hastalık yaşı değişiklik göstermektedir.(1-20 yıl arasında)

-Hastalık yaşı ortalaması; 6,4

1.L-Dopa –Dopa agonistleri kullanan hastalarda L-Dopa dozajı ve L-Dopa kullanım süresi ile homosisteinemi arasında pozitif korelasyon saptandı.

2.Comt İnhibitörleri ile birlikte L-Dopa kullanımı plazma hiperhomosisteinemisini azaltır.

3.Hiperhomosisteinemi ile b12 vitamini ve folik asit seviyeleri arasında korelasyon saptanmadı.

4.Hiperhomosisteinemi ile hastalık yaşı ve hastalık evresi arasında ilişki yoktu.

5.Hiperhomosisteinemi ile kognisyon bozukluğu ,koku algılaması,MTHFR-APOE gen mutasyonları arasında ilişki olduğu dikkatimizi çekti.

APOE SONUÇLARı;

14 Hasta 3/3

2 Hasta 2/3

6 Hasta ¾ saptanmıştır.

MTHFR SONUÇLARI;

*5 Hastada CT AC

*6 Hastada TT AA

*5 Hastada CC CC

*3 Hastada CC AC

*3 Hastada CC AA

*1 Hastada CT AA

Halil Atilla İdrisoğlu ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışma

5 Kategorili genler; Farmakogenetik ile ilgili olabilir.

PH hastalarına;

1.SNP mutasyonları (MTHFR, APOE, ACE, COMT, MAOB)

2.Homosistein(Hcy)

3.Vitamin B12

4.Folik Asit

5.Mini-Mental testler yapmislardir.

Parkinson hastalığı tanısı konulan 23 hastanın ;Vitamin B12,folik Asit ve Homosistein düzeylerine bakmıslardir. Klinik muayene sırasında hastalardan 10cc kan örneği alınarak,bu örneklerde DNA ayrıştirilmistir. Bu örneklerde SNP(gen analizi)yapmislardir.

1.Hastalik Patogenezi ile ilgili genler,

2.Özellikle ilaçlarin etki mekanizmasi ile iliskili genler

3.Faz1 ve Faz2 Metabolik reaksi

yonlar ile iliskili genler

4.Transporterlar ile iliskili genler

5.Pleotropik genler yada konkomitant patoloji ile iliskili genler.