Biomarqueurs et DMDIV - Soutenance Thèse Pharmacie 21/04/2017

Université Montpellier

Thèse

Présentée à la faculté de Pharmacie de Montpellier en vue d'obtenir le Diplôme d'État de Docteur en Pharmacie

Applications

Troponine

(infarctus myocarde)

LT CD4

(VIH)

HER2

(cancer seins

trastuzumab)

Éligibilité

au traitement

Diagnostic

Suivi

Dépistage

Pronostic

HbA1c

(diabète)

GBA

(parkinson)

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Tests de diagnostic

• Examen d'échantillons biologiques

• Exigences de sécurité & efficacité

= Dispositif médical de diagnostic in vitro

Émergence des biomarqueurs

Contexte

1

Catégories de tests

Types de tests

• Amélioration technologique

Biochimie courante

Tests de laboratoires

de biologie médicale

Immunochimie

Tests au chevet du patient

Hématologie / Cytologie

Microbiologie

Dissection

Rayons X

Omiques

Autotests

Toucher, Odorat & Goût

Bio-informatique

Microscope

Analyseur de métabolites

9

Biologie Moléculaire

4

5

6

Définition

Conséquences

Causes

Constat

1 - modèle animal insuffisant

-> Utilisation des biomarqueurs

2 - insécurité médicamenteuse

Dépenses de R&D

• Impact économique

3 - manque d'efficacité clinique

• Découvrir mécanismes physiopathologiques

Rendement entités moléculaires nouvelles

• Associer biomarqueurs/médicaments (théranostique)

= Faible efficacité R&D

12

10

11

Applications en biologie médicale

Intérêt des biomarqueurs

Enjeux médicaux

Enjeux économiques

• Avancées réglementaires

Co-développement médicament/test compagnon

Forte attente pour médicaments plus ciblés

-> Éviter stratégies thérapeutiques non adaptées

-> Démontrer meilleur bénéfice médico-économique

Biomarqueurs

Qualité de vie du patient

Dépenses de santé

Émergence des biomarqueurs

13

8

• Signes cliniques / indicateurs biologiques

• Mesure précise et reproductible

• État physiologique normal

État pathologique

Réponse à une intervention thérapeutique

Nature des échantillons

Nature des biomarqueurs

Banques ADN

Liquides biologiques

Cultures primaires

Lignées cellulaires

Tissus

Organes

3

2

1

Sommaire

Aspects techniques

Quel est le problème de gestion clinique et quels devraient être les résultats attendus ?

-> Qualification : Confirmer le niveau de mesure différentielle

Identifier des biomarqueurs d'intérêt potentiel

Besoin clinique non satisfait ?

Différence de résultats entre les valeurs biologiques des échantillons "cas" / "témoins"

• Avec une autre méthode d'analyse
• Dans d'autres fluides biologiques (plasma)

Existe-il une solution alternative?

"Le test permet-il d'identifier l'évènement clinique auquel il est destiné?"

"Peut-on se fier aux résultats du test si les mesures sont correctes?"

NON

1° Analyse comparative entre matériaux biologiques

-> issus de sujets sains et de patients à différents

stades d'une maladie (technologie des "omiques")

Capacité d'un test à améliorer significativement les résultats cliniques

Études -> démontrer que la décision de prise en charge est basées sur l'utilisation d'un biomarqueur

Contexte clinique et indication médicale clairement définis

-> Vérification : preuve de concept

Est-ce que le biomarqueur ferait partie de la solution ?

= Capacité du test à mesurer de façon fiable et précise, un biomarqueur dans un échantillon représentatifs

= Capacité du test à identifier de façon systématique et précise, un résultat clinique d'intérêt

OUI

Dosage du peptide natriurétique de type B (PNB) pour le diagnostic de l' insuffisance cardiaque (IC)

IC

pas d'IC

Échantillons / éventail de population (patient/sains) / débit outil de mesure

Répétition des mesures -> confiance établie

Choix définitif de la méthode de dosage (+ pertinente)

2° Méthode de calcul informatique

-> mise en relation de l'expression de biomarqueurs

conceptualisés moléculairement et des conditions

cliniques observées

Est-ce que le biomarqueur est une solution réalisable en pratique?

- sensibilité clinique

- spécificité clinique

- valeurs prédictives

- sensibilité analytique

- spécificité analytique

- précision = répétabilité et reproductibilité

PNB +

650

220

650 / 870 = 0,75

20

GO !

72

PNB -

596

596 / 668 = 0,89

OUI

650 / 722 = 0,90

596 / 816 = 0,73

Valeur seuil = 100 pg/ml

M.R. Nendaz, A. Perrier, "Sensibilité, spécificité, valeur prédictive positive et valeur prédictive négative d'un test diagnostique", Revue des Maladies Respiratoires, Vol 21, N° 2, avril 2004, pp. 390-393

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19

14

Contexte

Développement du biomarqueur et

du test de diagnostic

Aspects techniques

Aspects réglementaires

Développement du biomarqueur et du test de diagnostic

Aspects réglementaires

Les biomarqueurs

et dispositifs médicaux de diagnostic in vitro

Recherche clinique

Commercialisation

Sur les personnes

Sur les données

Sur les échantillons

Évaluation de la conformité

Re-classification des DMDIV (EU)

1

3

Classe D

Classe B

Classe C

Classe A

Directive 98/79/CE

Nouveau règlement européen 2012/0267

Dossier technique

Classe D

Liste A

Système d'assurance-qualité

Risques

20 %

Loi de modernisation de notre système sa santé - janv 2016 (Touraine)

Liste B

Examen du dossier de conception

Organisme Notifié

Échantillons biologiques

• Identification de l'individu

• Information signalétique

• Données de santé

• Données génétiques (si nécessaire)

Classe C

80 %

Conformité aux STC

Organisme Notifié

Classe B

80 %

Autres

+

Auto diagnostic

Pas d'ON *

Auto-certification

2

Organisme Notifié requis

*sauf auto-test, DM stériles ou de mesure, DM utilisés près du patient

20 %

Classe A

Auto-certification

Marquage CE (5 ans renouvelable)

STC : Spécifications Techniques Communes

26

25

Évaluation de la conformité

Base de Données

Collections d'échantillons biologiques (CEB)

Réunions d'échantillons biologiques

À des fins scientifiques

Collections cohérentes

Preuves cliniques

EUDAMED

Performances cliniques

Validité scientifique

Performances analytiques

Recherche impliquant la personne (loi Jardé)

Basé sur les résultats d'évaluation des performances relatifs aux exigences fixés selon la classe de risque du DMDIV

Recherche sur échantillons déjà prélevés (hors loi Jardé)

Numéro IUD

Enregistrement des dispositifs + opérateurs économiques

Vigilance et surveillance du marché

Investigations cliniques

Recherche sur données déjà recueillies

(hors loi Jardé)

= Rapport d'études de preuves cliniques

-> prélèvement d'échantillons biologiques au moment de la recherche

-> données recueillies au moment de la recherche

-> collections existantes, changement de finalité

27

28

Avis du CPP

Avis du CEREES

Déclaration auprès MRES

Loi Jardé (mars 2012)

simplifier & améliorer la cadre juridique

-> réglementation unique

Autorisation CNIL

24

22

23

21

Risques liés à la manipulation de données génétiques

Développement, cadre juridique et éthique

Risques liés à la manipulation de données génétiques

23 and Me

Big Data

23 and Me

Big Data

Interprétation selon des corrélations non démontrées

Pas de données analytiques et cliniques

(approuvé avril 2017 - FDA)

+

Tests génétiques en libre accès sur internet

Propriété des données :

Initiatives nationales :

- Islande : DeCode Genetics (1998)

- Estonie : Genome Projects (2000)

- Royaume-Uni : UK biobank (2007)

Anonymisation des données génétiques

Maîtrise des données

gestion / stockage / sécurité / partage

conseil médical + suivi psychologique = absents

Données génétiques : confidentialité ? partage ?

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29

Encadrement rigoureux pour les tests génétiques

31

Auriane NADAL

vendredi 21 avril 2017

Président Pr. GARRIC Xavier

Assesseurs M. RAVEL Patrice

M. YUGUEROS-MARCOS Javier

M. SPIELMANN Kim

CPP

Loi de modernisation de notre système de santé

(janvier 2016)

Ordonnance loi Jardé

(juin 2016)

Règlement européen

(avril 2014)

Recherche impliquant la personne humaine (RIPH)

• Compétence nationale et élargies

Toutes les RIPH

Rôle important pour le contrôle de l'utilisation des données personnelles et les collections d'échantillons

• Rupture des liens avec les promoteurs

Tirage au sort

CPP décide des auditions

• Uniformisation des pratiques

(commission nationale des RIPH)

• Réforme de fonctionnement

Élargissement des recours externes

Procédure d'examens allégée

Essais Biotrial

3

Décrets loi Jardé

(novembre 2016)

Loi Jardé

(mars 2012)

Régimes des CEB

Processus : de la collecte des échantillons à l'exploitation des données

Évaluation et Autorisation

Formalité de déclaration

• Déclaration normale (plus courant)

• Demande d'autorisation (données sensibles/finalités spécifiques)

• Déclaration simplifiée : méthodologie de référence (MR)

Données de santé = données sensibles (art.8 Informatique et Libertés (1978)

-> interdiction de traitement des données de santé

SAUF à des fins de recherches (art.8-II-8°)

Cadre juridique spécifique :

Loi de modernisation de notre système de santé

(Janv 2016 - Loi Touraine) (article 193)

MR-001

Avis CPP

pour les RIPH

Loi Jardé

3

MR-002

RNI de performances

Recherche, étude, évaluation occasionnelle

d'intérêt public au titre du nouveau chapitre IX de la loi informatique et libertés

Autorisation CNIL

INDS

guichet unique - dépôt de demande d'accès

(dispositifs de diagnostic in vitro)

Avis CEREES pour les données n'impliquant pas la personne humaine

MR-003

INDS : Institut National de Données de Santé

Hors Loi Jardé

CEREES : comité d'expertise pour les recherches, les études et les évaluations dans le domaine de la santé

Comparaison

Classification / niveau de risque (modèle 2008 GHTF)

FDA

-> tests DIV = produit

GHTF : Global Harmonization Task Force

CLIA

-> tests LDT = service

Classe II

Classe III

Classe I

De Novo

Risques

Test

complexe

Test

simple

Test

modéré

Marquage CE :

Organismes Notifiés / Auto-certification

PDS

Pré-soumission

de novo

Règlement du système de qualité

Contrôles généraux

Contrôles de conception

ou

Test = service OU produit

Soumission

de novo

Pré-accord d'inspection

• Démonstration de la validité de la méthode d'analyse et la fiabilité des résultats selon les standards du CLIA

• Inspection des établissements

RUO / IUO

IDE (études cliniques)

Research Use Only

Investigational Device Exemption

Investigational Use Only

Démonstration de l'innocuité et de l'efficacité

Démonstration d'équivalence substantielle à un prédicat

Certificat de test

Certificat de conformité

510(k)

Notification

pré-marché

PMA

Approbation

pré-marché

CLIA : Clinical Laboratory Improvement Amendments

LDT : Laboratory Developed Test

FDA : Food and Drug Admnistration

DIV : Diagnostic in vitro