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Regulación y mecanismos de tolerancia de células T

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by

Esther Herrera

on 16 January 2014

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Transcript of Regulación y mecanismos de tolerancia de células T


Síndrome IPEX
Tolerancia periférica recesiva
CD28- CD80/CD86
CTLA-4
PD-1
Regulación y mecanismos de tolerancia de células T mediados por células dendríticas
Eliminación de
DCs

Ratones deficientes en FLT3L NO DCs
Cristina Quiñones Cañete
Esther Herrera Luis
Irene Martín León
Marina Rodríguez Paredes
Rosario Peña Herrera

Vías de tolerancia
Tolerancia central
Tolerancia periférica




Dominante


Recesiva
Regulación retroactiva

Activación de nTregs
Formación de iTregs
Tolerancia central
Se lleva a cabo mediante
deleción clonal:

Selección positiva
Selección negativa
Algunos linfocitos autorreactivos escapan
Tolerancia periférica
Formación de nTregs
Señal 1: Presentación del antígeno por el MHC
Anergia
Activación
Actividades coestimulatorias
Receptor B7 (CD80/CD86)
se une a
CD28
*Produce activación
*Función inhibitoria en la vía CTLA-4
Señal 2: TGF-beta, IL-2 y moléculas coestimulatorias
Treg vírgenes expresan CD25:
Son una excepción
Formación de iTregs
Óptima en subtipos de DC que tienen una mayor producción de TGF-beta e IL-2
Foxp3- Tregs Foxp3+ Tregs
Requiere presencia de ácido retinoico (RA)
Ligandos PDL-1 y PDL-2
Presentación de antígenos vía DGNR-1
IL-2 estimula la proliferación de linfocitos T y su activación
La presentación promueve la diferenciación de Foxp3+ en ausencia de inflamación
Al co-administrar adyuvantes se previene la
inducción de la tolerancia
Receptor DGNR-1 es expresado por CD8alfa
La célula dendrítica
función
subgrupos
maduración
Células presentadoras de antígenos
Durante su migración
Plasmacitoides (pDC):
INF-I infección viral
Convencionales (cDC): CD8alfa-like cDCs presentación cruzada de Ag exógenos
CD11b-like cDCs
respuesta innata
Derivadas de monocitos
(Mo-DC):
TNF infección
Células de Langerhans (LC)
Foxp3+
Familia FOX
Gen FOXP3 en Xp11.23
11 exones 431 aa
Localización: timo, bazo,
ganglios linfáticos,
células CD4+ CD25+
IPEX (síndrome de disregulación inmune poliendrocrinopatía y
enteropatía ligado al X)
Tolerogenicidad mediada
por DCs

factor de transcripción regulación de Tregs CD4+
Unión a ADN
Tolerogenicidad: capacidad de inducir una falta de respuesta inmune específica

Tolerancia: capacidad de reconocimiento y aceptación de los componentes propios del organismo

Inmunogenicidad: capacidad de inducir una respuesta inmune específica

Autoinmunidad: incapacidad de reconocer los componentes propios del organismo

DC inmadura tolerogénica expresión reducida de moléculas inmunoestimulatorias
incapaz de generar una respuesta de células T
DC madura no tolerogénica
no siempre induce inmunidad
Tolerancia mediada por DC
DC y Autoinmunidad
Perdida de tolerancia por la alteración de las DC o por su eliminación.
Células T tumor-especificas
TGF-beta
IPEX: síndrome de desregulación inmune, poliendocrinopatia y enteropatía ligado al cromosoma X
Pérdida de función de las células Treg Foxp3+
Inmunodeficiencia producida por mutaciones en FOXP3
Herencia ligada al cromosoma X:
Hombres afectados
Madres portadoras sanas
Enfermedades:
Diarreas intratables
Eczema
Anemia hemolítica
Diabetes
Enfermedad inflamatoria intestinal
Hipotiroidismo
Muerte Temprana
Células T reg
Respuesta a tumores e infecciones
modulan
Pacientes con cáncer
Células T reg: sangre, tejido linfoide y propio tumor
Migran a los tumores y suprimen la respuesta inmune efectivas contra el tumor.
Ratones transgénicos DEREG: carecen de células T reg FOXP3+
Melanoma B16 que expresa OVA
Inducir tumor
Resultados:
- Reducción del melanoma
- Efecto aumentado con ratones vacunados contra OVA
Ratones DEREG: inoculados con melanoma
Administración de DT (toxina diftérica).
Diferentes puntos de tiempo:
Tiempo cercano: Días 1 y 2
Tiempo intermedio: Días 7 y 8
Tiempo tardío: Días 13 y 14
Ratones DEREG DT tiempo cercano e intermedio: Reducción del tumor
Ratones con DT a tiempo tardío: No reducción del tumor
Dosis de DT
Influye en la reducción del tumor
TGF-beta: molécula clave
Precursor inactivo
Integrina alfa v-beta 8
Fallo provoca autoinmunidad y colitis
Ratones:
-
(CD4-cre) Igtb8
fl/fl
:
RNAm Igtb8 (beta-8) en células T CD4+
DCs activan TGF-beta
-
(CD11c-cre) Igtb8
fl/fl
:
RNAm Igtb8 (beta-8) en DCs
Ratones (CD11c-cre) Igtb8 :
fl/fl
Nº de células T activadas y de memoria
Células T que expresan IFN-gamma y/o IL-4
Niveles de circulación de IgE, IgG1 y IgA
Agrandamiento del bazo, de los ganglios linfáticos mesentéricos, inflamación del colon.
Disminución del peso
DCs deficientes en beta-8
Reducción de Treg
Ratones CD11c-DTR DTA DTA expresada en DCs eliminación constitutiva.
RATONES DC
Características de
ratones sin DCs
Peso reducido en 30%
Dilatación del bazo y los ganglios linfoides mesentéricos
Inflamación del intestino delgado y el colon
Reservas de grasas ausentes
Trastornos mieloproliferativos
Anergia clonal:
Deleción clonal
Fas/FasL
TNRF2/TNF
Factor proapoptótico Bim
Regulación retroactiva
Foxp3+ Tregs regulan negativamente las DCs.
Supresión FLT3L: crecimiento



Generación CTLA-4: señal coestimulatoria

IDO: apoptosis linfocitos T y refuerzo de función Foxp3+ Tregs
Liberación TGF-beta: generación Foxp3+Tregs
Aumento
Disminución
Inhibe la maduración y función de la DC
IL-10 produce células Foxp3- Tr1, productoras de IL-10
IL-10
DCs producen IL-10 por vías de señalización de: DC-SIGN-, TLR2 o Wnt/beta-catenina-dependiente
IL-10
Presentación antigénica
Modo de presentación del antígeno al linfocito T:
Antígenos exógenos MHC-II
Antígenos endógenos MHC-I
Capacidad de reconocimiento del receptor
Cinética de la presentación:
Vida media molécula MHC-péptido
Vida media DCs
Migración periférica DCs

Factores determinantes para
la inducción de las Tregs
Localización anatómica.
Sensibilidad del subconjunto de DC a la impronta.
Estabilidad de la impronta en un subconjunto determinado.
Generación de Respuesta Inmune primaria
Eficiencia de linfocitos T CD4 con OVA-TCR
Linfocitos OT-II
Ratones OT-II deficientes en DCs
Linfocitos T CD24 débiles
Respuesta inmune primaria ineficaz
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