Loading presentation...

Present Remotely

Send the link below via email or IM

Copy

Present to your audience

Start remote presentation

  • Invited audience members will follow you as you navigate and present
  • People invited to a presentation do not need a Prezi account
  • This link expires 10 minutes after you close the presentation
  • A maximum of 30 users can follow your presentation
  • Learn more about this feature in our knowledge base article

Do you really want to delete this prezi?

Neither you, nor the coeditors you shared it with will be able to recover it again.

DeleteCancel

Make your likes visible on Facebook?

Connect your Facebook account to Prezi and let your likes appear on your timeline.
You can change this under Settings & Account at any time.

No, thanks

Copy of PREDIÇÃO DO METABOLISMO DO CANDIDATO A PROTÓTIPO DE FÁRMACO

No description
by

José Teófilo Moreira Filho

on 17 August 2016

Comments (0)

Please log in to add your comment.

Report abuse

Transcript of Copy of PREDIÇÃO DO METABOLISMO DO CANDIDATO A PROTÓTIPO DE FÁRMACO

PREDIÇÃO DO METABOLISMO DO CANDIDATO A PROTÓTIPO DE FÁRMACO ANTI-INFLAMATÓRIO LQFM 002
Acadêmicos:
Bruno César Mendonça Silva
Emely Thais Pereira Bueno de Camargo
José Teófilo Moreira Filho
INTRODUÇÃO
MATERIAIS E MÉTODOS
RESULTADOS
Orientadora
: Ms. Wanessa Machado Andrade
Co-orientador
: Ms. Marcelo do Nascimento Gomes
São Luís de Montes Belos.
Dezembro, 2013.
Figura 2
: Sítios de metabolismo do protótipo LQFM 002 preditos no MetaPrint2D-React.
LQFM 002
Figura 3
:
Sítio de metabolismo mais provável do protótipo
LQFM 002
predito no MetaPrint2D-React com os metabólitos gerados e suas respectivas reações químicas.

Figura 4
: Posição C7. Sítio de metabolização de média probabilidade de metabolização do protótipo
LQFM 002
predito no MetaPrint2D-React com os metabólitos gerados e suas respectivas reações químicas.
Figura 5
: Posição C8. Sítio de metabolização de média probabilidade do protótipo
LQFM 002
predito no MetaPrint2D-React com os metabólitos gerados e suas respectivas reações químicas.
Figura 6:
Posição 3’ do anel pirazólico. Sítio de metabolização de média probabilidade do protótipo
LQFM 002
predito no MetaPrint2D-React com os metabólitos gerados e suas respectivas reações químicas.
Figura 7
: Metila da posição 3. Sítio de metabolização de média probabilidade do protótipo
LQFM 002
predito no MetaPrint2D-React com os metabólitos gerados e suas respectivas reações químicas.

Figura 8
: Metila da posição 7. Sítio de metabolização de média probabilidade do protótipo
LQFM 002
predito no MetaPrint2D-React com os metabólitos gerados e suas respectivas reações químicas.
Figura 9
: Posição C4. Sítio de metabolização de média probabilidade do protótipo
LQFM 002
predito no MetaPrint2D-React com os metabólitos gerados e suas respectivas reações químicas.
Figura 10
: Posição C5. Sítio de metabolização de média probabilidade do protótipo
LQFM 002
predito no MetaPrint2D-React com os metabólitos gerados e suas respectivas reações químicas.
Figura 11
: Sítios de metabolismo do protótipo
LQFM 002
preditos no SMARTCyp para as enzimas CYP2C e CYP2D6 e também para o modo
Standard
.
Figura 1
: Principais causas de insucesso de candidatos a protótipo de fármacos durante a fase clínica da P&D adaptado. Fonte: MODA, 2011.

Fase Farmacêutica
Desintegração da forma farmacêutica

Dissolução da Substância Ativa
Fase Farmacocinética
Absorção

Distribuição

Metabolização

Excreção
Fase Farmacodinâmica
Interação Fármaco - Receptor
no tecido alvo
Fármaco disponível
para absorção
Disponibilidade
Farmacêutica
Fármaco disponível
para ação
Disponibilidade
biológica
Dose
EFEITO
Indetificação do Alvo
Validação do Alvo
Identificação do
lead
Otimização do
lead
Início das Pesquisas
Descoberta do Alvo
Descoberta do
lead
Fase Clínica
Fase Pré-Clínica
Término das Pesquisas
Mercado
Ativas
Inativas
Tóxicas
Anti-inflamatórios
Faturamento: $10,986 bilhões de dólares
Finalidade: controlar sinais clínicos da inflamação
Efeitos adversos
O presente trabalho teve como objetivo prever os prováveis sítios de metabolização e os metabólitos gerados do candidato a protótipo de fármaco anti-inflamatório
LQFM 002
utilizando métodos computacionais
Metodologias gratuitas e de fácil acesso;
Pode impactar tanto negativamente como positivamente na ação dos fármacos;
Resultados obtidos podem guiar estudos posteriores com o protótipo a fármaco anti-inflamatório
LQFM 002.
Metabolismo
Absorção;
Distribuição;
Excreção;
Farmacodinâmica;
Entre outros obstáculos da P&D de fármacos;
Estudos
in silico
são complementares aos estudos
in vitro
e
in vivo.
DISCUSSÃO
ADMET representa 39% das causas de falha e toxicidade 11%
Biodisponibilidade
Metabólitos ativos em alvos não desejados
Food and Drug Administration
(FDA) preconiza estudo do metabolismo nas fases Pré-clínica e Clínica da P&D.
BARREIRO, FRAGA, 2008; ADAMS, 2010; MODA, 2011;
Técnicas Experimentais
Técnicas
In Silico
Predição do Metabolismo
SMARTCyp
MetaPrint2D-React
EKINS et al, 2001; BARREIRO, 2008; ADAMS, 2010; MODI et al, 2012; KIRCHMAIR et al, 2012
ADAMS, 2010; PIECHOTA et al, 2013
Biodisponibilidade
Aumentada
Conhecimento dos sítios de metabolismo

Bloqueio do metabolismo para aumentar biodisponibilidade e tempo de meia-vida
Diminuída
Facilitar o metabolismo para posterior excreção
GUENGERICH, 2008; PEREIRA, 2007; ADAMS, 2010; KIRCHMAIR et al, 2013.
Interações droga-droga
Indução enzimática
Pode gerar concentrações que não efetivas para um fármaco coadministrado;

Pode aumentar concentração de metabólitos tóxicos de um fármaco coadministrado.
Inibição enzimática
Pode gerar acúmulo de um fármaco coadministrado
Competição por enzimas
pode diminuir o metabolismo de algum dos fármacos coadministrados e consequentemente a excreção
Geração de metabólitos tóxicos

Geração de metabólitos com características farmacológicas mais potentes que seu precursor

Formação de alguns metabólitos que já tem sua toxicidade bastante relatada na literatura

Os metabólitos podem ser submetidos a métodos in silico de predição de toxicidade

PROFILING, 2004; CRUCIANI et al, 2005; DEVLIN, 2007; ADAMS, 2010; MOROY et al, 2012; KIRCHMAIR et al, 2012.
JONES et al, 2002; FRANCO Y. O., FRANCO, L. M., 2003; PARK, B. K. et al, 2005; PARK, K. et al, 2005; WILLIAMS, 2006; PARK et al, 2006; ADAMS, 2010; SUN, SCOTT, 2010; MOORS et al, 2011
Estudo do metabolismo nas etapas iniciais de P&D de fármacos
Sítios de metabolismo e estrutura dos metabólitos
Auxilia na otimização
LQFM 002
pode-se considerar os principais sítios de metabolismo (Figuras 3 e 11)
ou os sítios de metabolismo de média e baixa probabilidade (figuras 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 e 11)
BOYER; ZAMORA, 2002; CRUCIANI et al, 2005; BOYER et al, 2007; ADAMS, 2010; KIRCHMAIR et al, 2012.
CONCLUSÃO
JORGENSEN, 2004; ADAMS, 2010; ANDRICOPULO, 2011
WATERBEEMD, GIFFORD, 2003; MODA, 2007, 2011; PEREIRA, 2007; MONTANARI, 2011
NETTO, 2004; FAVACHO, 2009; GOMES, 2009
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
ADAMS, S. E. Molecular similarity and xenobiotic metabolism. 2010. 257 f. Dissertação (Doutorado em Filosofia) – Trinity College, University of Cambridge, 2010.

ALMEIDA, D. M. Dockthor: implementação, aprimoramento e validação de um programa de atracamento receptor-ligante. 2011. 119 f. Dissertação (Mestrado em Ciências em Modelagem Computacional) – Laboratório Nacional de Computação Científica, Petrópolis, 2011.

ANDRICOPULO, A. D. Planejamento de novos fármacos: inovação e integração. Revista Processos Químicos, Goiânia, v. 2, n.3, 2008.
BARREIRO, E. J.; FRAGA, C. A. M. Química medicinal: as bases moleculares da ação dos fármacos. 2nd ed. Porto alegre: Artmed, 2008.

BARREIRO, E. J.; FRAGA, C. A. M. Química medicinal: as bases moleculares da ação dos fármacos. 2. Ed. Porto Alegre: ARTMED, 2008.
BOYER, S.; ARNBY, C. H.; CARLSSON, L.; SMITH, J.; STEIN, V.; GLEN, R. C. Reaction site mapping of xenobiotic biotransformations. Journal of chemical information and modeling, v. 47, n. 2, p. 583–90, 2007. Disponível em: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17302400>.

BOYER, S.; ZAMORA, I. New methods in predictive metabolism. Journal of computer-aided molecular design, v. 16, n. 5-6, p. 403–13, 2002. Disponível em: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12489687>.
BRAGA, R. C.; ALVES, V. M.; FRAGA, C. A M.; BARREIRO, E. J.; OLIVEIRA, V.; ANDRADE, C. H. Combination of docking, molecular dynamics and quantum mechanical calculations for metabolism prediction of 3,4-methylenedioxybenzoyl-2-thienylhydrazone. Journal of molecular modeling, v. 18, n. 5, p. 2065–78, 2012. Disponível em: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21901409>. Acesso em: 21/9/2013.

CALIXTO, J. B; JR, J. M. S. Desenvolvimento de Medicamentos no Brasil: Desafios. Gaz. Méd. Bahia, v. 78, p. 98-106, 2008.

CARLSSON, L.; SPJUTH, O.; ADAMS, S.; GLEN, R. C.; BOYER, S. Use of historic metabolic biotransformation data as a means of anticipating metabolic sites using MetaPrint2D and Bioclipse. BMC bioinformatics, v. 11, p. 362, 2010. Disponível em: <http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=2912884&tool=pmcentrez&rendertype=abstract>. Acesso em: 23/09/2013.

CASTRO, R. C. F. Impacto da Internet no Fluxo da Comunicação Científica em Saúde. Ver. Saúde Pública, v. 40, p. 57-63, 2006.

CHAHADE, W. H. et al. Antiinflamatórios não hormonais.Einstein, São Paulo, 2008.

COSTA, E. A.; LINO, R. C.; GOMES, M. N.; NASCIMENTO, M. V. M.; FLORENTINO, I. F.; GALDINO, P. M.; ANDRADE, C. H.; REZENDE, K. R.;
MAGALHÃES, L. O.; MENEGATTI, R. Anti-inflammatory and antinociceptive activities of LQFM002 - A 4-nerolidylcatechol derivative. Life Sciences, v. 92, n. 3, p. 237–244, 2013. Elsevier Inc. Disponível em: <http://dx.doi.org/10.1016/j.lfs.2012.12.003>.

CRUCIANI, G.; CAROSATI, E.; BOECK, B.; ETHIRAJULU, K.; MACKIE, C.; HOWE, T.; VIANELLO, R. MetaSite : Understanding Metabolism in Human Cytochromes from the Perspective of the Chemist. , p. 6970–6979, 2005.

EKINS, S.; WALLER, C. L.; SWAAN, P. W.; CRUCIANI, G.; WRIGHTON, S. A.; WIKEL, J. H. Progress in predicting human ADME parameters in silico. Journal of pharmacological and toxicological methods, v. 44, n. 1, p. 251–72, 2001. Disponível em: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11274894>. Acesso em 11/11/2013.

FAVACHO, H. A. S. Caracterização fitoquímica e avaliação da atividade anti-inflamatória e antinociceptiva do óleo fixo de Euteroeoleracea Mart. 2009. 79 f.
Dissertação (Metrado em Ciências Farmacêuticas) – Instituto de Ciências da Saúde, Universidade Federal do Pará, Belém, 2009.

FRANCO, Y. O.; FRANCO, L. M. Biotransformação: importância e toxicidade. Saúde Rev, v. 5, n. 9, p. 69-76, 2003.

GOMES, M. N. Planejamento, síntese e avaliação farmacológica de novos candidatos a protótipos de fármacos anti-inflamatórios. 2009. 113 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) – Faculdade de Farmácia, Universidade Federal de Goiás, Goiânia, 2009.

GUENGERICH, F. P. Cytochrome P450 and Chemical Toxicology. Chem. Res. Toxicol, v. 450, n. Table 1, p. 70–83, 2008.

JONES, J. P.; MYSINGER, M.; KORZEKWA, K. R. Computational models for cytochrome P450: a predictive electronic model for aromatic oxidation and hydrogen atom abstraction. Drug metabolism and disposition: the biological fate of chemicals, v. 30, n. 1, p. 7–12, 2002. Disponível em: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11744605>. Acesso em 01/11/2013..

JORGENSEN, W. L. The many roles of computation in drug discovery. Science, v. 303, n. 19. P.1812-1818, 2004.

KIRCHMAIR, J.; HOWLETT, A.; PEIRONCELY, J. E.; MURREL, D. S.; WILLIAMSON, M. J.; ADAMS, S. E.; HANKEMEIER, T.; BUREN, L.; DUCHATEAU, G.;
KLAFFKE, W.; GLEN, R. C. How do metabolites differ from their parent molecules and how are they excreted? Journal of chemical information and modeling, v. 53, n. 2, p. 354–67, 2013. Disponível em: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23351040>.

KIRCHMAIR, J.; WILLIAMSON, M. J.; TYZACK, J. D.; TAN, L. BOND, P. J.; BENDER, A.; GLEN, R. C. Computational prediction of metabolism: sites, products, SAR, P450 enzyme dynamics, and mechanisms. Journal of chemical information and modeling, v. 52, n. 3, p. 617–48, 2012. Disponível em: <http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=3317594&tool=pmcentrez&rendertype=abstract>. .

LIU, R.; LIU, J.; TAWA, G.; WALLQVIST, A. 2D SMARTCyp Reactivity-Based Site of Metabolism Prediction for Major Drug-Metabolizing Cytochrome P450 Enzymes. Journal of chemical information and modeling, p. 1698–1712, 2012.

MODA, T. L. Desenvolvimento de modelos in silico de propriedades de ADME para a triagem de novos candidatos a fármacos. 2007. 82 f. Dissertação (Mestrado em Ciências) – Instituto de Física de São Carlos, Universidade de São Paulo, São Carlos, 2007.

MODA, T. L. Modelagem in silico de propriedades farmacocinéticas para a avaliação de candidatos a novos fármacos. 2011. 216 f. Tese (Doutorado em Ciência) – Instituto de Física de São Carlos, Universidade de São Paulo, São Carlos, 2011.
MODI, S.; HUGHES, M.; GARROW, A.; WHITE, A. The value of in silico chemistry in the safety assessment of chemicals in the consumer goods and pharmaceutical industries. Drug discovery today, v. 17, n. 3-4, p. 135–42, 2012. Elsevier Ltd. Disponível em: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22063083>. Acesso em: 21/9/2013.
MONTANARI, C. A. A química medicinal na próxima década. Quím. Nova, v. 23, n. 1, p. 134-137, 2000.

Obrigado!!!
"É melhor acender uma vela do que praguejar contra a escuridão".
Adágio
Full transcript