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Chimie organique des médicaments

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Nadia Boudreault

on 23 May 2013

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Transcript of Chimie organique des médicaments

Colorant azoïque : Il s’agit d’un moyen efficace de teindre les protéines bactériennes sélectivement et porter atteinte à celle-ci. Lors des premiers essais, les 10 000 colorants tester n’ont crées aucunes activités antibiotiques dans un milieu in vitro. Par contre lors des essais in vivo, les scientifiques reçurent des résultats positif. Le plus faible en toxine de ces colorant, le prontosil fût le1er médicament antibactérien.

Prontosil : Composé inactif en milieu in vitro et actif en milieu in vivo. Cela s’explique par le fait que le colorant s’est converti en composé actif uniquement dans l’organisme des mammifères.





Sulfanilamide : C’est le premier membre de la famille des sulfamides (1er classe d’antibiotique). Il empêche les bactéries de se multiplier dans l’organisme. Le Sulfanilamide est un médicament bactériostatique, c’est-à-dire qu’il ne supprime pas les bactérie comme le ferait un médicament bactéricide. La forme des molécules est importante puisqu’elle détermine si celles-ci sont reconnues ou non par les récepteurs et si elles possèdent ou non une activité biologique. Les composés de structure semblables ont une activité biologique similaire.

Il est aujourd’hui possible de dessiner informatiquement les modèles moléculaires ainsi que les différentes conformations d’un composé. Ce procédé se nomme la modélisation moléculaire. Des chimiothèques, contenant des renseignements, comme les propriétés structurales et conformationnelles, sur des milliers de produits analysés, sont mises à la disposition des chercheurs.

Les scientifiques cherchent à améliorer la liaison et la complémentarité entre le composé
et le récepteur. Avec cette technique, ils peuvent faire des modifications moléculaires
facilitant ainsi leur travail. En effet, il leur est plus aisé de trouver les bons composés à
synthétiser pour ensuite évaluer leur activité biologique. Cela permet d’accélérer le
processus de recherche de composés ayant une activité pharmacologique. La
modélisation moléculaire permet donc de créer plus rapidement de nouveaux
médicaments. De plus, la modélisation permet une meilleure sélection du médicament
spécifique à utiliser pour traiter une maladie en
particulier. Plus les scientifiques accumulent de
connaissances au sujet des sites des récepteurs
biologiques, plus cela améliore la qualité de la
banque de données. Les relations structure-activité (RSA) de la famille des composés tête de série sont étudiées par les chimistes lorsqu’ils apportent des modifications à ces produits. De cette manière ils trouvent les régions moléculaires responsables de l’activité biologique.

Les scientifiques tentent de faire des liens entre la structure moléculaire et l’activité biologique. Ils commencent par modifier légèrement chaque nouveau dérivé puis évaluent les changements que cela apporte à l’activité biologique. Un groupement important sur un composé analogue est identifié lorsqu’après avoir été modifié l’activité biologique est moins élevée que le composé tête de série.

Par exemple, les chercheurs ont découvert que les
migraines étaient causées, entre autres, par des
processus biologiques comprenant de la sérotonine.
Ainsi, des médicaments se liant aux récepteurs de la
sérotonine ont été créés permettant de soulager plusieurs
symptômes causés par la migraine.

Il est possible qu’un produit analogue ne réagisse pas du tout comme le composé tête de série d’un point de vue pharmacologique.

Certains médicaments peuvent aussi traiter plus efficacement une autre maladie que celle qu’il devait traiter au départ. Lancer un nouveau médicament sur le marché coûte habituellement un milliard de dollars. Comme un brevet est valide à partir du moment où le médicament est découvert, et qu’il ne dure que 20 ans, les fabriquants ont peu de temps pour récupérer leur investissement. Il faut environ 12 ans pour qu’un médicament soit mis sur le marché après sa découverte initiale. Ainsi, la véritable protection accordée à un médicament est donc d’environ seulement 8 ans. Cette période de ventes sous protection sert à rembourser les dépenses initiales et financer la recherche de nouveaux médicaments. Un médicament peut demeurer sur les tablettes entre 15 et 20 ans, puis il est remplacé par un médicament plus récent et plus efficace. Les fabriquants pharmaceutiques ne font habituellement des profits que sur un médicament sur trois.

Les normes sévères imposées par la FDA pour approuver l’usage particulier d’un médicament rendent la création de nouveaux médicaments dispendieuse. Certains médicaments sont très chers en raison du faible taux de réussite entre le concept initial et le produit approuvé.

Un ou deux composés sur 100 deviennent des têtes de série.
Uniquement 1 composé sur 100, issus d’une modification de la structure d’une tête de série, sera étudié en profondeur.
10 composés sur 10 000 testés sur des animaux feront l’objet d’essais cliniques. 21.10 Pharmacoéconomie, réglementation gouvernementale 21.6 Suite La majeure partie des médicaments fonctionnent en se liant au site de liaison spécifique d’une cellule qui répondra par la suite différemment selon le médicament utilisé. Ce site est nommé récepteur biologique. C’est pourquoi les médicaments peuvent causer des effets physiologiques important s’ils sont utilisés en trop grande quantité.

Les énantiomères d’un médicament peuvent agir différemment sur une cellule puisque ses récepteurs sont souvent chiraux. Les récepteurs des médicaments sont habituellement des lipoprotéines et des glycoprotéines. Parfois, ils se retrouvent au travers les membranes cellulaires ou bien dans le cytoplasme. Les acide nucléiques, comme l’ADN peuvent aussi jouer le rôle de récepteurs.

Les médicaments sont spécifiques puisque les cellules possèdent des récepteurs qui leur sont propres. Les récepteurs et les médicaments interagissent par liens hydrogène, par attractions électrostatiques et par interaction de van der Waals. Les divers médicaments doivent par-dessus tout être étroitement complémentaires aux récepteurs. «Plus l’affinité d’un médicament pour son site de liaison est grande, plus l’activité biologique potentielle du médicament est forte.» En connaissant le fondement moléculaire de l’action d’un médicament, comme son mode d’interaction avec un récepteur, il est possible de créer des composés selon l’activité biologique souhaitée.

Il existe des molécules dites antagonistes qui ne causent pas de réponse physiologique lorsqu’elles entrent en contact avec des récepteurs. 21.6: récepteurs biologiques Chimie organique des médicaments Il existe peu de médicaments pour traiter efficacement les infections virales. Si les progrès accélèrent si peu rapidement c’est à cause de la nature et du mode de réplication des virus. La réplication virale est empêchée par les médicaments antiviraux qui interfèrent dans le processus de synthèse de l’ADN ou de l’ARN du virus. Les médicaments antiviraux sont, la plupart du temps, des analogues de nucléosides. 21.9 Médicaments antiviraux 21.8 Modélisation moléculaire 75% des nouveaux médicaments sur le marché ont une utilisation qui diffère de celle désirée au départ. Zildénaphil (Viagra) : Il s’agit d’un médicament mise au point par hasard. Au départ, le prototype était testé comme traitement des maladies du cœur. Le produit s’est toutefois avérée inactif. Lorsque la compagnie pharmaceutique a demandée aux patients de retourner le produit, ceux-ci on refusés parce qu’il entrainait , disons-le, d’autres effets surprenants. 21.5 suite Voici trois exemples découverts par criblage aléatoire : 21.4 Suite Repérer un composé efficace est une partie importante du criblage. Il existe des épreuves conçues pour la détection de l’activité biologique désirée. Parmi elles, les épreuves in vitro (en laboratoire) et in vivo (directement fait sur un organisme vivant). Par contre, les épreuves in vivo posent plusieurs questions car les animaux testés ne réagissent pas de manière identique aux humain en ce qui concerne le dosage de la médication. Paul Ehrlich fut le premier à procéder à un criblage aléatoire vers le fin du19e siècle. Il a analysé 900 composés et tester plusieurs d’entre eux, pour contrer le trypanosome en Afrique. Ainsi, il a découvert que le 606e composé était efficace contre les microorganismes causant la syphilis. Le criblage aléatoire ou criblage à l’aveugle est lorsqu’on recherche un composé ayant une activité pharmacologique sans posséder aucunes informations sur les structures chimique nécessaires à une telle activité. 21.4 Criblage aléatoire Un très bon exemple d’une modification moléculaire est cocaïne, qui une fois sa composition disséquée, permet d’obtenir la molécule responsable de l’effet anesthésique local. Pour produire des analogues, il faut changer la structure du composé tête de série. Ce processus s’appel une modification moléculaire. 21.3 Modification moléculaire Le Librium : Léo sternbach à synthétisé de la quinazolines-3-oxydes afin d’arriver à l’obtention d’une activité pharmacologique. Toutefois, il n’y a eu aucune activité au final. Il a décidé, deux ans après cet échec, d’effectuer d’autres tests sur le même produit. Suite à une observation plus approfondie de sa structure qui était, en fait, du benzodiazépine-4-oxyde, ces tests ont permis la découverte d’une propriété tranquillisante. La commercialisation du Librium date ainsi de 1960. La Valium est une modification 10 fois meilleure de ce produit. Le 8 benzodiazépine est également un tranquillisant utiliser aux États-Unis à travers 15 pays dans le monde. Action médicamenteuse de la Nitroglycérine : Après que plusieurs ouvriers d’industries d’explosifs se soient plaint de maux de tête, des études ont démontrées que la manipulations fréquente de la nitroglycérine provoquait une dilatation marquée des vaisseaux sanguins. En ce qui concerne le système cardio-vasculaire, ce médicament amène au cœur plus d’oxygène et diminue ainsi la douleur causée par des crise d’angine. C’est pourquoi, aujourd’hui, la Nitroglycérine soulage les symptômes de l’angine de poitrine. Plusieurs découvertes sont le fruit du hasard. 21.5 Heureux hasard dans la mise au point des médicaments Par la suite, ces analogues sont testés afin de savoir s’ils sont plus bénéfiques ou néfastes que les composés tête de série. Les analogues se caractérise par ses caractéristiques structurales différente du composé tête de série. Souvent, ils portent, entre autre, des substituants, des systèmes cycliques ou des chaînes ramifiés et non linéaires. La plupart des éléments médicinaux proviennent de composés isolés dans l’environnement. La structure déterminée d’un composé naturel isolé est appelée composé tête de série. Celui-ci devient un prototype aidant à la recherche de d’autres composés ayant une activité biologique. À partir du prototype, on synthétise des analogues. Un bon médicament doit apporter un maximum d’effets positifs et un minimum d’effets néfastes. Les caractéristiques chimiques et physiques de chaque médicament doivent permettre à celui-ci d’être acheminé au bon endroit et en bonne dose dans l’organisme. Ces propriétés doivent donc permettre au produit d’être absorbé selon le système dans lequel il se trouve, digéré puis éliminé. 21.2 Composés têtes de série 21.1 Appellation des médicaments Tous les médicament mis en place sur le marché on une dénomination commune ou un nom générique (propre à une compagnie). L’entreprise pharmaceutique doit choisir la dénomination commune de leur médicament, dans une liste de 10 noms donnée par des groupes indépendants. L’entreprise choisie généralement le nom le plus compliqué et le plus facile à oublier, afin que les utilisateurs continuent à utiliser le nom de marque qui relie automatiquement le produit à la compagnie. Ce nom de marque débute par une majuscule. L’entreprise pharmaceutique qui crée le médicament dépose un brevet qui empêche les autres compagnies de s’approprier le produit. Ce brevet a une durée de 20 ans au Canada et au États-Unis. Lorsque celui-ci est échoué, les autres entreprises peuvent se l’approprier et le vendre sous sa dénomination commune ou sous un nouveau nom générique. Dans le domaine de la chimie médicinale la résistance aux médicaments est un problème important et de plus en plus fréquent. En effet, les bactéries qui résistent aux antibiotiques augmente sans cesse.
Voici les familles d’antibiotiques 21.7 Résistance aux médicaments http://sommeil-insomnies.com/wp-content/uploads/2012/02/serotonine-dormir.png Les fluoroquinolones
Cet antibiotique inhibe l’enzyme ADN-gyrase qui sert lors de la transcription. Cette enzyme se présente sous différentes formes dans les bactéries et les mammifères. Ainsi, il est possible d’utiliser les fluoroquinoles pour stopper l’activité bactérienne des bactéries sans affecter les humains.
Les fluoroquinoles sont toutes composées d’un ou de plusieurs atomes de fluor. Cela leur permet d’amplifier leur caractéristique lipophile et ainsi de pénétrer les tissus et les cellules. Le groupe carboxyle du lien double du cycle pyridin-4-one donnent la capacité aux fluoroquinoles d’être actives. En modifiant le cycle pipérazine, en changeant ses substituants, cela rend possible l’excrétion du médicament par voie rénale plutôt qu’hépatique. La demi-vie du médicament est aussi influencée par les substituants du cycle pipérazine. Les oxazolidinones
Le premier antibiotique de cette famille se nomme le Zyvoxam et est sorti en 2000. Il a permit la guérison de 75% de patients qui souffrant d’infections causées par des bactéries résistantes à toutes les autres formes d’antibiotiques. En se liant à un site d’action autre que ceux utilisés par d’autres antibiotiques, ce nouveau médicament empêche la croissance des bactérie. Il bloque aussi la synthèse du complexe entre l’ARNm, l’ARNt transpostant le premier acide aminé ainsi que et le ribosome sur lequel s’effectue la synthèse de la protéine. Les antibiotiques lipopeptidiques
Ces médicaments sont sortis en 2005 et se composent de onze acides aminés et d’un groupe acyle à dix carbones lié à l’un des groupes α-amino. https://encrypted-tbn1.gstatic.com/images?q=tbn:ANd9GcTlgUcQijLBexRaLg2n_cMYmfItvWApaJfkdw5D1s8egYVrmSTL Les essais cliniques s’effectuent en trois phases.

La première évalue l’efficacité, l’innocuité et les effets secondaires de différentes doses sur 100 volontaires en bonne santé au maximum.

La deuxième phase évalue l’efficacité, l’innocuité et les effets secondaires entre 100 et 500 volontaires atteints de la maladie que le médicament doit traiter.

La troisième et dernière phase permet d’établir l’efficacité, la posologie, et à surveiller les effets secondaires indésirables sur plusieurs milliers de patients volontaires. 1 seul médicament sur 10, retenus pour des essais cliniques répond aux exigences, de plus en plus rigoureuses et peut finalement être vendu. 21.10 Suite Nadia Boudreault
Mélissa Thériault Protonsil
https://encrypted-tbn0.gstatic.com/images?q=tbn:ANd9GcR7bXI8x2Jieu6mlONege-_00-qq5jzXq0aX7pIputNF0ASvlwdSw Viagra http://www.pieuvre.ca/v2/home/lapieuv/public_html/v2/wp-content/uploads/2012/11/viagra-picture.jpg
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