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Anemias Hemolíticas Causadas por Trastornos de la Membrana Eritrocítica-UAEH

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by

Abraham Cruz

on 1 August 2016

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Transcript of Anemias Hemolíticas Causadas por Trastornos de la Membrana Eritrocítica-UAEH

Membrana del eritrocito: forma de disco, capacidad de deformarse pasivamente (membrana altamente elástica).


La EH es una enfermedad muy heterogénea que se produce por un defecto intrínseco del glóbulo rojo, y existen otras alteraciones secundarias a esta afección.

Producida por defectos de las proteínas que intervienen en las interacciones verticales entre el esqueleto de la membrana y la bicapa lipídica.

Anemias hemolíticas causadas por trastornos de la membrana eritrocítica
UAEH-ICSA- Hematología- equipo 3
Introducción
Acantocitosis
Células en espuela. Se asocia con:
Padecimientos Hepáticos
Abetalipoproteinemia Congénita
Retinitis Pigmentosa Atípica
Padecimientos Neurológicos (Neuro acantosis) (COREA,PARKINSON, TICS OROFACIALES Y AMIOTROFIA)
Sx de McLeod

Acantocitosis asociada con hepatopatía
Abetalipoproteinemia (Sx de Bassen-Kornzweig)
Sx de HARP (Hipoprebeta-lipoproteinemia, Acantocitosis, Retinitis Pigmentosa y degeneración del núcleo Pálido)
Sx de Corea-Acantocitosis
Estomatocitosis y padecimientos afines
Definición
Esferocitosis hereditaria
Bibliografía

Estomatocitosis adquirida
Estomatocitosis Hereditaria
Globulos Rojos= 3 a 5% son estomatocitos
Condiciones que se asocian:
Neoplasias malignas
Enfermedades cardiovasculares y Hepaticas
Alcoholismo
Terapeutica con algunas drogas


VCM-> Elevado (110-150 fL) CHCM (24% - 30%)
La fragilidad osmótica y la deformabilidad celular están reducidas.


Algunos pacientes con estomatocitosis hereditaria presentan:
Disnea
Dolor torácico y abdominal
Eventos vaso-oclusivos -> atribuidos a la adherencia incrementada de los estomatocitos al endotelio.

El uso de la pentoxifilina como terapia preventiva, al parecer es de utilidad.
.
Padecimiento hereditario caracterizado por defectos en el citoesqueleto de los GR que condiciona a :
ELIPSOCITOSIS HEREDITARIA

Capitulo 6- Anemias hemolíticas causadas por trastornos de la membrana eritrocitica
Dr. Renan A. Gongora-B
Dr. pedro Gonzalez Martinez
Defectos en la estructura o función de los componentes de la membrana =destrucción prematura de los eritrocitos y padecimientos hemáticos.

Características y componentes de la membrana eritrocítica
Membrana plasmática, bicapa de fosfolípidos.
Citoesqueleto, red de proteínas.
Ancladas entre sí.
Proteínas
del citoesqueleto
Espectrina:
Dos subunidades alfa y beta 25 a 30% del total de proteínas de membrana.

Actina:
400 mil a 500 mil monómeros de actina por célula = 15mg/dl. Se organiza en filamentos para formar complejos de unión con la espectrina.
Proteína 4.1:
Una de las más abundantes en el eritrocito (200mil copias), 80kDa. Enlaza los dímeros de espectrina con la actina y con la glucoforina.

Aducina:
Dos subunidades alfa y beta. Factor de ensamble entre espectrina y actina
.

Ankirina:
O banda 2.1. 100mil copias por célula. Principal proteína que participa en la fijación del citoesqueleto. Se fija por un lado a la banda 3 (proteína situada a través de la membrana) y por otro a la espectrina.

Tropomiosina:
Estabiliza los filamentos de actina.


Tropomodulina:
modula la interacción de la tropomiosina con los filamentos de actina.

Demantina:
O banda 4.9. Participa en la estabilización de la membrana a través de la fosforilación del AMPc.

Banda 3:
Transportador de intercambio de aniones. Permite el flujo de HCO3- de la célula en intercambio con el Cl- plasmático. Por su interacción con la arkinina forma parte del citoesqueleto.

Banda 4.2:
72kDa. 5% del contenido proteico de la membrana. Función desconocida.

Anclaje glucolípido (GPI):
Se fija en la bicapa lipídica. Formado por un complejo (fosfatidilinositol, glucosamina, manosa y etanolamina).

EH grupo de trastornos caracterizado por eritrocitos de forma esférica en el frotis de sangre periférica.

Definición
Hemolisis
Microesferocitosis en el extendido de sangre periférica
Fragilidad osmótica de los GR
Respuesta clínica favorable a la esplenectomía

Las interacciones proteicas determinantes de la integridad de la membrana eritrocitaria son de 2 tipos:

Interacciones verticales:
fijan el esqueleto a la doble capa lipídica
Interacciones horizontales:
son responsables de la estabilidad global del esqueleto.
Deficiencia mas frecuente en las membranas del eritrocito de la EH
ESPECTRINA:
Su función es mantener la forma celular y regular la movilidad lateral de las proteínas integrales de la membrana y proporcionar soporte estructural para la bicapa lipidica.
Su deficiencia de ocasiona una falta de fijación adecuada de lípidos a la membrana  perdida de lípidos de la membrana  aumento de la permeabilidad de la membrana al sodio y al agua  hincha el eritrocito.
Herencia
Genes responsables de la E
H: anquirina, espectrina , proteína de la banda 3 y proteína 4.2.
2/3 de los px con EH la herencia es autosómica dominante.
Px restantes->
autosómica recesiva(defectos en espectrina alfa o en la proteína 4.2) o mutación de novo.
Pocos casos de EH ”doble dominante”->
defectos en la banda 3 o espectrina que provocan muerte fetal o anemia hemolítica grave de presentación en el periodo neonatal.
Epidemiología
En la zona central y noreste de la Republica Mexicana se reconoce como la anemia hemolítica hereditaria mas frecuente.

En el sureste su frecuencia es baja.
Patogénesis
Condiciones que ocasionan este padecimiento son:

Defecto de la membrana que ocasiona disminución de la capacidad de deformación y disminución de la relación área/volumen de la membrana del eritrocito.

Actividad esplénica normal que selectivamente afecta a los eritrocitos.
Es esferocitos son cel. Que carecen de la capacidad de adaptación a la microcirculación->al llegar a los sinusoides esplénicos no pueden atravesarlos, quedando atrapados y sufriendo una destrucción-> esplenomegalia.
Cuadro Clínico

Formas
clínicas
ESFEROCITOSIS HEREDITARIA TIPICA
Se presenta típicamente en la infancia.
Anemia (50%)fatiga y palidez leve, esplenomegalia(palpable en el 75-95%),ictericia(hiperbilirrubinemia no conjugada) o historia fam. positiva.
ESFEROCITOSIS HEREDITARIA MODERADAMENTE GRAVE Y GRAVE
5-10%
MG: Hb 6-8g/dl
Reticulocitos 10%
Bilirrubina 2-3 mg/dl
40-80% de espectrina normal en el glóbulo rojo.

G: Anemia amenazante de la vida y dependientes de transfusiones.
Espectrina <40%
ESFEROCITOSIS HERDITARIA COMPENSADA
20-30% de los px-> producción y destrucción están equilibradas= concentración de Hb en sangre es normal.
Dx difícil, reticulocitos <6%, esferocitos en frotis presentes solo en el 60% de los px.
Debido al curso asintomático de la EH muchos px son dx hasta la edad adulta.
PORTADORES ASINTOMATICOS
Los padres de px con Eh recesiva son clínicamente asintomáticos -> sx sutiles de laboratorio.
1.4% de la población son portadores silentes.
Complicaciones
Enfermedad de la vesícula biliar: La mas frecuente, hemolisis crónica  formación de cálculos de bilirrubinato. Entre los 10-30 años de edad.

Crisis hemolíticas:
se asocian con enf. virales, típicas en la niñez.

Crisis aplasicas:
pueden provocar anemia grave con complicaciones serias fracaso cardiaco congestivo, incluso la muerte.

Crisis megaloblasticas:
En px con aumento de demanda de folato (embarazadas, niños en crecimiento).

Manifestaciones dermatológicas:
ulceración cutánea, tofos gotosos, dermatitis crónica de la pierna
Manifestaciones no eritroides
Cardiomiopatía
Enfermedad degenerativa espinocerebelosa lentamente progresiva
Disfunción de la medula espinal
Trastornos del movimiento
Acidosis tubular renal distal
Laboratorio
FROTIS DE SANGRE
Índices eritrocitarios
La mayoría presentan una anemia de leve a moderada
= Hb 9-12g/dl.
MCHC= aumentado(35-38%).
VCM= normal, excepto en EH grave(ligeramente disminuido).
Fragilidad Osmótica
En los esferocitos -> disminución en el área de superficie proporcional al volumen celular, reflejándose en la fragilidad osmótica aumentada.
Se evalúa añadiendo concentraciones hipotónicas crecientes de solución salina a los glóbulos rojos: el eritrocito normal es capaz de aumentar su volumen mediante hinchazón, los esferocitos que ya están al máximo volumen x área se supf. explotan a concentraciones salinas mas altas de las normales.
Tratamiento y Pronostico
Esplenectomía
Determinante principal de la supervivencia del eritrocito en los px con EH.
Cura o alivia la anemia, reduciendo o eliminando la necesidad de transfusiones de hematíes.
Duración de vida del eritrocito casi se normalizan, reticulocitos niveles normales.
Cambios posteplenectomia, cuerpos de Howell-Jolly, las células diana, siderocitos y los acantocitos son evidentes en el frotis de sangre.
Por riesgo de infeccion en los niños debe realizarse hasta los 6 años.
Definición
Presencia de eritrocitos elípticos.
Tiene un patrón autosómico dominante
CLASIFICACIÓN
PATOGENESIS
EL-H común
EL-H esferocítica de fenotipo híbrido
Eliptocitosis estomatocítica del sureste de Asia.

Inestabilidad térmica de la espectrina
Desintegración del citoesqueleto por esfuerzos tensionales
Alta digestión de la espectrina por tripsina
Elipsocitosis
Defectos
de citoesqueleto
Un 50-60% de los casos de EL-H se debe a una unión defectuosa de los dímeros de espectrina, causando desestabilización y deformación del citoesqueleto.
Manifestaciones clínicas
EL-H común:
Suele ser asintomática
Datos de hemolisis leve compensada
16% de eliptocitos en frotis
La hemólisis crónica ocurre en situaciones condicionantes (infecciones)
Eliptocitosis estomatocítica:
Eritrocitos con “arremangamiento”
de la Hb.
Imagen como la de una boca abierta.
Asintomática o con hemolisis moderada.
Casos en Asia y Yucatán.
Diagnóstico
Difícil detección, pues el paciente cursa asintomático.
>15% de eliptocitos.
<15% pueden deberse a talasemias o deficiencia de hierro.
Prueba de inestabilidad al calor (eritrocitos de fragmentan a <45)
Tratamiento
Las formas leves de EL-H no requieren intervención terapéutica.
Las formas moderadas de anemia hemolítica requieren esplenectomía.
Caracteriza por:
Acantocitos (Cel. En espuela)
Eritrocitos con múltiples proyecciones de MC.
Acumulación de colesterol y remodelación del bazo.
Patogénesis
Manifestaciones Clínicas
Acumulación de colesterol no esterificado en la membrana.
Remodelación del bazo.
Afecta la función y estructura de la membrana del eritrocito.
No se sabe el mecanismo de cambio de eritrocito a acantocito.
En cirrosis:
Anemia Hemolítica (Rápida y Progresiva)
Ascitis
Esplenomegalia
Ictericia
Tendencia hemorrágica
Encefalopatía hepática
Varios fallecen a los pocos días.
Ausencia congénita de apolipoproteína β por defecto de secreción hepática.
Niveles séricos de VLDL, LDL, colesterol, fosfolípidos muy bajos.
Aumento de esfingomielina y acumulación de esta en la membrana.
Autosómica Recesiva.
Rara.
Esteatorrea (primeros meses de vida)
Retinitis Pigmentosa (infancia)
Manifestaciones neurológicas (ataxia y temblores)(infancia)
Muerte ÷ 2do y 3er decenio de edad
Anemia moderada
Acantocitos en 50 a 90%
Reticulocitos levemente aumentados.
Déficit Nutricional mala absorción
Restricciones dietéticas.
Hierro.
Folatos.
Vitaminas Liposolubles (A, K, D y E). (Afecciones neuromusculares).
Patogénesis
Manifestaciones Clínicas

Tratamiento
Rara:
Menos frecuente que Abetalipoproteinemia
-Relacionada con la Enfermedad de Hallervorden-Spatz
-Discinesia Facio-buco-lingual
Disfagia
Disartria
Retraso intelectual
Retinitis pigmentosa
Ceguera nocturna

Por gabinete se detecta:
Hipoprebeta-lipoproteinemia
Acantocitosis
Por RM se Detecta
Signo del ojo del tigre (disminución de la intensidad del núcleo pálido con hiperintensidad central)
Sx de Levine-Crithley.
Inicia en edad adulta.
Corea amiotrófica con normolipoproteinemia y Acantocitosis.
Autosomico Recesivo. Cromosoma 9
Sin anemia.
Degeneración de ganglios basales (+)
Discinesia orofacial progresiva.
Hipotonía muscular neurogénica.
Atrofia muscular.
Hiporreflexia miotática.
Secreción inadecuada de hormonas hipotalámicas hipofisarias.(+)
Es el conjunto de padecimientos que se caracterizan por la presencia de GR en el extendido de sangre periférica que contienen hendidura transversal
Esta asociada a anormalidades
en la permeabilidad de cationes de GR, que permiten los cambios en el volumen del mismo, ocasionando también incrementos en este (hidrositosis), decremento (xerocitosis).


“Hidrocitosis hereditaria”



.
El padecimiento se hereda con un patrón autosómico dominante.
están presentes en cifras de 10 a 30%
Síndrome de deficiencia de Rh
Define un rara condición en donde las personas tienen nula expresión (Rh mult) o en forma reducida (Rh mod) del antígeno Rh, anemia hemolítica de moderada intensidad y la presencia de estomatocitosis y ocasionalmente esferocitos

Hemoglobinuria Paroxística Nocturna
definición

Es un padecimiento clonal adquirido del tejido hematopoyético que se caracteriza por la producción de células sanguíneas y precursores medulares que presentan mayor sensibilidad al efecto cito lítico del complemento.
Es secundario a la perdida parcial o total de proteínas ligadas al GPI, la CD55 y la CD59 que regulan la actividad biológica del Complemento.





Hematopoyesis ineficaz y disto nía de musculo liso y fenómenos tromboticos.


Epidemiologia
Incidencia en México es de 2 casos por cada 100000 habitantes.
Se ha encontrado también en pacientes pediátricos y adolecentes


Es un padecimiento clonal adquirido
Mutaciones del gen PIG-A, localizado en el brazo corto del cromosoma X, es responsable de la síntesis de las moléculas de GPI
Síntesis anómala del GPI.

HPN emerge expansión de una clona existente, posterior al daño medular. (inmunológico)


FENOMENO HEMOLITICO.
Deficiencia de las proteínas que regulan la actividad del C y que no pueden fijarse al GPI
DAF o CD55 (factor que acelera la degradación de las convertasas del complemento)
CD59 o MIRL (factor de restricción de la actividad del complemento)




Esto trae como resultado mayor fijación de C al GR


El oxido nítrico tiene una alta capacidad de reacción con la hemoglobina (rápida e irreversible).

Hemoglobina libre inactiva a todo el ON producido en el endotelio e impide su función paracrina al musculo liso y hacia el torrente intravascular.


Dolor abdominal
(distonía intestinal)
Espasmos esofágicos
(ondas peristálticas intensas)
Disfunción eréctil
Trombosis
(disfunción plaqueta ría) (hipercoagulabilidad) C9 produce en la membrana de las plaquetas la formación de microvesiculas con actividad protrobinianas-> favorecen la síntesis de Trombina)


Se han identificado tres poblaciones de GR con diferente sensibilidad al Complemento y son:

GR-HPN I: tienen sensibilidad normal
GR-HPN II: son tres a cinco veces mas sensibles
GR-HPN III: de 15 a 25 veces mas.


Prueba de Ham
. Tiene la ventaja de especificidad

Prueba de Sucrosa:
tiene una acción lítica preferentemente en los GR-HPN III y es positiva cuando son >5%


Diagnóstico
Defectos de Membrana
La Prueba de insulina:
al ser un potente activador del C, puede identificar GR-HPN II

Citometría de Flujo.
Identificando leucocitos o GR carentes de CD55 y CD59. “Estándar de oro”


Tratamiento
Mesterolona (25 a 75 mg/día) y danazol.
Útil en aquellos casos de HPN con hematopoyesis ineficaz (clases 1 y 2)
Prednisona , limita los síndromes hemorrágicos asociados con plaquetopenia
Hierro oral + Acd. Folico ->Deficiencia de hierro


Trasplante de médula ósea:
Tratamiento curativo. La terapia mieloablativa puede erradicar el clon patológico. Tratamiento de muy alto riesgo.
Eculizumab.
Es un anticuerpo monoclonal que actúa específicamente contra la proteína C5 del complemento. En este punto, impide su escisión en C5a y C5b e impide la formación de C5b-9.
- Hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN). Ads. ( +18 años).: fase inicial: 600 mg en perfus. IV semanal de 25-45 min, durante las primeras 4 sem. Fase de mantenimiento: en la 5ª sem, 900 mg en perfus. IV de 25-45 min, seguida de 900 mg en perfus. IV de 25-45 min cada 14 días.

Patogénesis
ON
Manifestaciones Clínicas
S
odio intracelular (elevado)
contenido de agua
[bajas] Potasio
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