Loading presentation...

Present Remotely

Send the link below via email or IM

Copy

Present to your audience

Start remote presentation

  • Invited audience members will follow you as you navigate and present
  • People invited to a presentation do not need a Prezi account
  • This link expires 10 minutes after you close the presentation
  • A maximum of 30 users can follow your presentation
  • Learn more about this feature in our knowledge base article

Do you really want to delete this prezi?

Neither you, nor the coeditors you shared it with will be able to recover it again.

DeleteCancel

Make your likes visible on Facebook?

Connect your Facebook account to Prezi and let your likes appear on your timeline.
You can change this under Settings & Account at any time.

No, thanks

KANSER ve HİSTON DEASETİLAZ İNHİBİTÖRLERİ

No description
by

azize örensoy

on 9 March 2015

Comments (0)

Please log in to add your comment.

Report abuse

Transcript of KANSER ve HİSTON DEASETİLAZ İNHİBİTÖRLERİ

KANSER NEDİR?
Histon deasetilazlar
Kanser tedavisinde uygulanan yöntemler başlıca 4 ana başlık altında toplanabilir:

Teşekkürler
KANSER ve HİSTON DEASETİLAZ İNHİBİTÖRLERİ
Kanser,birden fazla genetik ve epigenetik faktörün etkisiyle çok aşamalı olarak ve kalıtsal ya da sonradan kazanılmış mutasyonların hücrelerde birikmesiyle ortaya çıkan bir somatik genetik hastalıktır.
Kanser,hücrelerin aşırı ve zamansız çoğalmalarına yol açan metabolik ve davranışsal değişiklikler geçirdikleri,çok basamaklı bir süreçtir.Bu değişiklikler hücre çoğalmasını ve ömrünü,komşu hücrelerle ilişkileri ve immün sistemden kaçma kapasitesini kontrol eden modifikasyonlar sonucu ortaya çıkar.
Kanser, epigenetik bir hastalıktır. DNA metilasyonu ve histon deasetilasyonu ile tümör baskılayıcı genlerin susturulması kanser patogenezinde önemli yer tutar. Epigenetik anomalilerin geri döndürülebilir olması, DNA metilasyon ve histon deasetilasyon inhibitörlerinin kanser tedavisi için kullanımını anlamlılandırmaktadır.
 


EPİGENETİK NEDİR ?
DNA dizisindeki değişimlerle açıklanamayan, gen fonksiyonunda meydana gelen değişikliklerdir.

 


KANSER TEDAVİSİ

Cerrahi girişim
İlaçlarla tedavi (KEMOTERAPİ)
Işınla tedavi
İmmunoterapi
A.Pürin ve pirimidin nükleotid prekürsörlerinin sentezini engelleyerek ya da DNA ve RNA sentezinde bunların yerlerini alarak
B.DNA fonksiyonlarını bozarak
C.Hücre yapısındaki nükleofilik gruplara kovalent bağlarla bağlanarak
D.Mikrotübüllerin polimerize ve depolimerize şekilleri arasındaki dengeyi bozarak
E.Hormon uyarısıyla sitoplazmik reseptörlere bağlanıp gelişme ve büyüme hızını yavaşlatarak etki gösterirler.
Farklı etki mekanizmalarına sahip kanser ilaçları :
A.Sitotoksik ilaçlar
1.Alkilleyici ilaçlar
2.Antimetabolitler
3.Antibiyotikler
4.Doğal antineoplastik bileşik grupları
5.Platin bileşikleri
6.Taksanlar
7.Enzim inhibitörleri
-Protein kinaz inhibitörleri
-Topoizomeraz 1 inhibitörleri
-Siklooksijenaz 2 inhibitörleri
-Proteazom inhibitörleri
-HDAC inhibitörleri
-Diğer enzim hedefleri
8.Monoklonal antikorları
9.Diğer sitotoksik antineoplastik ilaçlar
B.Hormonlar ve hormon antagonistleri
DNA,Histon proteinleriyle sarılmıştır ve histonlar tarafından paketlenirler.Kromatini oluşturan histonların lizin rezidülerine asetil grubu,histon asetilazlar tarafından taşınır.Asetilasyon,Transkripsiyon faktörlerinin DNA'ya bağlanmasını sağlayarak gen transkripsiyonunu sağlarlar.
Histon deasetilaz enzimleri ile katalize edilen özdeş histonların amino-terminal uçlarının tekrar pozitif yük kazanmaları, histonlar ile DNA’nın etkileşimini artırır. Böylece, promotor üzerindeki bağlantı bölgeleri bloke edilerek gen transkripsiyonu inhibe edilir.


Memelilerde histon deasetilazlar, Saccharomyces cerevisiae mayası’nın HDAC enzimleri (Rpd3, Hda1 ve Sir2) ile gösterdikleri primer homolojiye göre sınıflandırılırlar. Bu güne kadar tanımlanmış 18 adet insan HDAC enzimi vardır. Bu enzimler dizi benzerlikleri ve kofaktör bağımlılıklarına göre I., IIa., IIb., III., IV. olmak üzere 5 sınıf altında incelenmektedir.
Histon deasetilaz inhibitörleri
HDAC inhibitörleri, histon asetilasyonunu sağlayarak bazı genlerin ifadesini değiştirebilmekte, ayrıca transkripsiyon faktörleri ve tümör baskılayıcı proteinler gibi histon olmayan bazı proteinlerin asetilasyonunu arttırarak biyolojik aktiviteleri etkilemektedir. HDAC inhibitörleri uygulanarak histonların deasetilasyonu engellenmekte, histonlar asetilli halde kalmakta ve transkripsiyonun sürekliliği sağlanmaktadır.
HDAC inhibitörleri ile yapılan in vivo çalışmalar, tümör büyümesini ve metastazı önemli ölçüde azalttıklarını göstermiştir. Örneğin; kısa zincirli yağ asitlerinden butirik asitler ve türevleri kolon, prostat, endometriyal ve servikal karsinomlarda çalışılmış, kanserli hastalarda hücre siklusunu etkileyerek bölünmeyi durdurduğu, farklılaşma ve apopitozu uyardığı gösterilmiştir

HDAC inhibitörleri, farklı biyolojik fonksiyonları etkilemeleri nedeniyle epigenetik hastalıklar sınıfına girmeyen, spinal musküler atrofi, Huntington hastalığı, diyabet ve paraziter infeksiyonların araştırılmasında, epigenomda değişiklik yaratmak amacıyla kullanılmaktadır.


Epigenetik hataların genetik hatalara göre ilaçla daha kolay tedavi edilebileceği düşünülmekle birlikte, epigenetik hastalıkların tedavisi için ümit vadeden bileşiklerin bazı dezavantajları bulunmaktadır. Epigenomun geri dönüşümlü doğası gereği, uygulanan bileşiklerin etkileri kısa dönem olmakta ve hastanın hayat boyu ilaç kullanımı gerekmektedir. DNMT ve HDAC inhibitörleri ise nonspesifik etkileri nedeniyle global hiperasetilasyona, deasetilasyona ve demetilasyona neden görülmektedir

Histon Deasetilaz İnhibitörleri, DNA, histon adı verilen proteinlerin etrafına makara gibi sarılarak nukleozomları ve kromatini oluşturur. Histon proteinleri aynı zamanda DNA'nın farklı zamanlarda farklı bölgelerinin ekspresyonunu sağlayan düzenleyici moleküllerdir.


Histonlar bu düzenleyici etkilerini kovalent modifikasyonlara uğrayarak gösterirler. Bu kovalent modifikasyonlar asetilasyon, metilasyon, fosforilasyon vs. olabilir. Histon asetilasyonu genellikle ilgili genlerde aktif transkripsiyona neden olurken deasetilasyon represyon ile ilişkilidir. Tümör hücrelerinde histon deasetilasyonunun inhibisyonunun hücre siklusunun durması ve apoptozise gidişe neden olduğu gösterilmiştir. Bir histon deasetilaz inhibitörü olan
vorinostat
, refrakter T-hücreli cilt lenfomalarının tedavisinde kullanılmaktadır.




Vorinostat; suberanilohydroxamic acid (suberoyl+anilide+hydroxamic acid -SAHA) olarak bilinir. Jenerik olarak Zolinza şeklinde markette yerini bulan vorinostat, cutaneous T cell lymphoma (CTCL) dışında Sézary syndrome, recurrent glioblastoma multiforme ve non-small-cell lung cancer (NSCLC) tedavisinde de umut vaad etmektedir.

Ayrıca, HIV ile Alpha 1-antitrypsin eksikliği ile Kistik Fibrozda da kullanım yeri bulunmaktadır.
HDAC ve HDAC inhibitörleri arasındaki yapısal ilişki ilk olarak, Aquifex aeolicus bakterisinden elde edilen ve HDAC homoloğu olan Histone deacetylase-like protein (HDLP)’nin TSA ve SAHA inhibitörleri ile etkileşiminden yararlanılarak açıklanmıştır.


Histon Deasetilaz Enzimi ve İnhibitör Etkileşimi

Yapılarının farklı olmasına rağmen bu inhibitörler ortak üç bileşene sahiptir:
Bu bileşenlerden ilki HDAC enzimin aktif bölgesinde Zn+2 ile bağlanmayı sağlayan metal bağlayıcı fonksiyonel grup,
İkinci bileşen dar tüneli dolduran hidrokarbon bağlayıcı grup,
Üçüncü bileşen de aktif bölgenin yakınındaki amino asitlerle etkileşimi sağlayan, dar tünelin giriş kısmında yüzey tanımadan sorumlu cap grubudur.

Histon Deasetilaz İnhibitörlerinin Kanser Hücreleri Üzerindeki Etkileri

Hücre siklusunun regülasyonu ve kontrolü

Apoptozisin tetiklenmesi

Anjiyogenezisin inhibisyonu

HDAC inhibitörlerinin antitümör aktivitesinde ilginç bir yapı da histon asetilasyonunun sadece belli genlerin transkripsiyonunu (eksprese edilmiş genlerin ~ %2’si) aktive etmesi ve ekspresyonun tümör büyümesini inhibe etmesidir.

Kanser İlaçları

Dezavantaj
Selin Beyza Sezer
Mustafa Yılmaz
Hazırlayanlar:
Gül Fidan Çekirge
Azize Örensoy
Yağmur Karaca
M. Burak Tüzün
Gizem Turgut
G
ö
k
ç
e

P
a
ş
a
Turan Karaoğlu
Cansu
O
turak
Spinal musküler atrofi tedavisinde
histon deasetilaz inhibitörlerinin rolü
Gamze Bora Tatar1, Didem Dayangaç Erden2, Hayat Erdem Yurter3
Hacettepe Tıp Dergisi 2010; 41:90-96

Histonların Asetilasyonu ve Histon Deasetilaz İnhibitörleri
Acetylation of Histones and Histone Deacetylase Inhibitors: Review
Kaan KÜÇÜKOĞLUa
aFarmasötik Kimya AD, Atatürk Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Erzurum
Turkiye Klinikleri J Pharm Sci 2013;2(2):55-73
Makale Dili: TR
.drtanjuyildon.tr.gg/Histon-Deasetilaz-%26%23304%3Bnhibit.oe.rleri--k1-HDAC-Inhibitors-k2-.htm
Hacettepe Tıp Dergisi 2007; 38:48-54
Epigenetik hastalıklar ve tedavi yaklaşımlarımları
Gamze Bora1, Hayat Erdem Yurter2
prezi.com/iqse_dr-j0wv/arastirma-projesi/
http://kanser.gov.tr/kanser/kanser-tedavisi/38-kanser-tedavisi.html
Dokmanovic M, Clarke C, Marks PA (2007).
"Histone deacetylase inhibitors: overview and perspectives".
Mol. Cancer Res. 5 (10): 981–9. doi:10.1158/1541-7786.MCR-07-0324. PMID 17951399.
Kullanılan linklere ulaşım bağlanları için:
.
KAYNAKÇA
Full transcript