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麻酔科抄読会

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by

原 悠

on 16 July 2015

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Transcript of 麻酔科抄読会

北信総合病院内科抄読会
Method
Result
Discussion&Conclusion
My Opinion
Introduction
EGDTの概要と歴史・批判
早期敗血性ショックの患者におけるEGDT(Early Goal-Directed Therapy)
・敗血性ショック治療の中心となる急性循環管理プロトコル
・来院後6時間以内に循環動態を改善させることが目標
・Surviving Sepsis Campaignで推奨されている


EGDT(早期目標指向型治療:Early Goal-directed therapy)とは
歴史的な背景:術後のPAカテーテルのパラメーターとその利用
【CVPの信頼性の低さ】
・CVP=血管内ボリュームの指標とはならないのではないか?


・現実的には動的指標を含めて評価することが多い
 動的指標=静脈還流を変化させた時に認める心拍出量の変化
         ⇒人工呼吸器下、Passive leg Raisingで変化させる
           例:SVV(Stroke Volume Variation)で輸液管理


・更にはEGDTではCVPに頼りすぎ輸液過多が起こっていることも指摘されている。

EGDTに対する潜在的な批判①
【ScvO2(SvO2)の信頼性の低さ】

 SvO2=SaO2-VO2/(1.34 x Hb xCO)  ※VO2=酸素消費量 CO=心拍出量

・Sepsis初期ではSvO2はhyperdynamic state(CO↑)により上昇
・症状が進行すると末梢の還流障害によりVO2が上昇しSvO2
・さらに重症化する場合組織酸素代謝異常によりVO2が減少しScvO2が上昇することがある。つまり正常値が組織低酸素を否定出来ない。
(Sepsis shock後期ではScvO2は死亡者:78-89%, 生存者:72-87%)
⇒Lactateを指標としたELGT(Early Lactate-Guided Therapy)の有用性も報告されている。

・この他にもEGDTでの輸液過多に伴う予後悪化やPA-カテーテルでの重症術後患者へのGoal-Directed Therapy が否定されてきていることなどの背景もある
EGDTに対する潜在的な批判②
期間:2008年10月5日~2014年4月23日
対象施設:51の3次医療機関 + 3次以外の病院
(オーストラリア・ニュージーランドが主体でフィンランド・香港・アイルランドも含まれている)
研究のデザイン:この研究を含めて3つの大規模RCTと統合できるようにデザインされている。
 1.ARISE study(本研究)
 2.ProCESS trial(アメリカを中心とした他施設共同研究)
 3.ProMISe trial(イギリスを中心とした他施設共同研究)
→すべての研究の結果が出揃った際に用意にメタアナライシスしやすいようにデザインされている。
研究期間と施設
救急部到着後6時間以内に以下の条件を満たした18歳以上の患者

A.感染の疑い若しくは確定診断
B.2つ以上の全身性炎症反応症状を有する
 →SIRSの定義基準に当てはまるか
C.初期輸液に反応しない低血圧か臓器灌流障害がある
 (低血圧の定義)晶質液1000ml以上の輸液を60min以内に行い、
sBP<90mmHg、若しくは mean Arterial Presure <65mmHg
 (臓器低灌流の定義)Lac≧4.0mmol/l
⇒つまりSepsis Shockの患者

研究対象の選定方法
・割り当ては研究対象となることが決まってから2時間以内に行われる。
・但し初回投与の抗菌薬は割り当て前に行って良い。
・各群への割り付けは、層別無作為化され最終的に置換ブロック法(24時間稼働しているセンターに電話)でランダム化した。
・当然ながら介入内容については盲検化はされていない。
EGDT群と通常治療群への無作為割り当て
・割り当て後、6時間はScvO2の計測は認められない。
・その他は自由に治療して良い。

通常治療群の治療内容
・2001年にRiversらにより行われたRCT。救急部に来院した初期の敗血症性ショックの患者263例の患者を対象に、EGDT群とControl群で無作為化し比較
・まずは血管作動薬に先立ち十分な輸液を行い、またScvO2を改善させるというプロトコルにより、末梢の酸素供給不均衡を是正することでおこる代謝性アシドーシスとLac上昇を救急初療の段階で有意に軽減することが目標であった。
・院内死亡率はEGDT群30.5%、Control群46.5%(p=0.009)でEGDT群が有意に低いと結論づけられた。





・循環改善にむけて早期介入を行うことが不可逆的な病状進行を防ぐという現在でも通用する考え方を提唱している。

EGDTの誕生と功績
<主要評価項目>
 ・無作為化から90日以内の死亡(理由は問わない)
<2次・3次評価項目>
 ・無作為化から90日までの生存期間
 ・ICUでの死亡
 ・無作為化から28日までの死亡
 ・無作為化から60日までの院内の死亡
 ・無作為化から90日以内の死亡の原因
 ・在院日数
 ・人工呼吸器管理及びその期間
 ・昇圧薬 / 腎代替療法の使用
 ・存命患者の退院後の移動先
 ・死亡患者の治療上の制限(DNRがあったかなど)
 ・有害事象
評価項目

患者の振り分け
主要評価項目
・1973年Shoemaker WCらが行った術後の生存者と死亡者の比較:術後死亡者では血圧・尿量(古典的なパラメーター)が安定していても、心拍出量・酸素供給量・酸素消費量が生存者と比して減少していることが示された。


・1988年Shoemaker WCらはPAカテーテルで得られる情報を基に治療ゴールを設定し輸液、昇圧薬、酸素投与を行い、PA-protocol groupがcontrolと比較して死亡率を下げたことを示した。
・有害事象の発生率に明らかな有意差はなかった。

有害事象
EGDT群の治療内容
・無作為化後1時間以内にAライン・CVカテーテルを導入する
・無作為化後6時間後までEGDTのアルゴリズムに則り治療を行った
統計
・Sepsis shockの院内死亡率は以前の報告によれば28%であり、90日以内の死亡率は38%と推定されていた。
・これに基づくと、1600人のサンプルがあればEGDT群の絶対危険度減少率が7.6%(若しくは相対危険度減少率が20%)であるならば85-90%の確率で証明できる。
・Intetion-to-Treatの原則により評価される
・2群間の差はt-検定、Wilcoxon rank-sum testで評価。
・主要評価項目を含むカテゴリカル変数はFisher’s exact textで評価
治療内容
・救急治療部からICUへ直接移動したものはEGDT群では87.0%(690人)で通常治療群では76.9%(614人)であり、有意差(P<0.001)を認めた。
・EGDT群で無作為化後6時間以内にCVカテーテルを導入された比率は90.0%であった。(導入されなかった理由については記載なし)導入までかかった時間は平均1.1時間。ScvO2の平均は72.5±10.5%であった。
・一方の通常治療群では無作為化後6時間以内にCVカテーテルを導入した割合は61.9%であった。導入までの平均時間は1.2時間。ScvO2の計測が行われた患者はいなかった。
・EGDT群で6時間以内にEGDTを中止した患者は18人(2.3%)おり、積極的治療からの撤退、転院搬送に伴う中止、手術に伴う中止が主な理由であった。
バイタル・ラボデータ
2次・3次評価項目
・救急部に来院した早期Septic shockの患者では90日以内の死亡(理由は問わない)をEGDT群が減らすということはなかった。

<本研究の有意義な点>
・アルゴリズムのアドヒアランス・フォローアップは良好
・初回抗菌薬投与は無作為化前に開始される。
・統計学的な解析方法は患者の募集前に決めてあった。
・盲検化はできないが、Selection biasを減らすためセンターでのランダム化を行い、検者には無作為化前にはどちらの群に属するか分からないようにしていた。
・主要評価項目はObserver biasがないよう明らかなものに設定した。
・参加した医療機関はオーストラリアからニュージーランドまでの代表的な都心・郊外の病院でERやICUでEGDTを実施できた。

・通常治療群での治療は具体的にどのようなものであったか記載はない。(これはProCESS trialでも同様である。)

・通常治療群においてはデバイスとしてPiCCO・EV1000などの循環モニターを使用できた。(尚、PiCCO使用率は2群間に差はなかった)

・EGDTのゴールのうち最後のScvO2まではEGDTと同様のプロトコルで治療は可能。CV挿入そのものが否定されているわけではない。

・救急先進国でのStudy
Limitation
・EGDTがEarly Sepsis Shockの唯一の治療法ではないことは明らかになった。
・医療経済の観点からはCVでの管理より非侵襲的であることに越したことはない
・EGDTは通常治療群と比較して、悪化させた訳ではない。
・目標(ゴール)が見えていると治療しやすいのは確か。特に治療に不慣れな人はその特徴がある。
・EGDT群・通常治療群のいずれも習熟した医師が治療にあたっていると考えると、循環動態に与える輸液・血管作動薬・強心薬の管理を3つのパラメーターを当てにして決定する手法が、習熟した医師の管理と同様の死亡率で済むのであれば、それは肯定的に捉えることもできる。

⇒EGDTと比較して優位に死亡率の低いプロトコルが出たというわけではない以上、同様の患者を十分な習熟度が得られていない医師が管理する場合には未だEGDTが有用である可能性が高い。(しかし、それでも過剰輸液の問題や昨今の血糖管理などには精通している必要があるとは考えられる。)
⇒EGDTに縛られないことで新しいプロトコルが生まれやすい土壌はできた。今後新しいプロトコルの誕生は近いかもしれない。

本論文の批判的検討
(Prospective trial of supranormal values of survivors as therapeutic goals in high-risk surgical patients.  Shoemaker WC. Chest. 1988;94:1176–1186.)
  Does central venous pressure predict fluid responsiveness? A systematic review of the literature and the tale of seven mares. Chest. 2008 PMID: 18628220.

  Hemodynamic parameters to guide fluid therapy.Marik PE, Monnet X, Teboul JL.
Ann Intensive Care. 2011 Mar 21;1(1):1.
(Lactate Clearance vs Central Venous Oxygen Saturation as Goals of Early Sepsis Therapy. JAMA2010; 303: 739-46)
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