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Crioglobulinas y crioaglutininas

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Micaela Arregui

on 14 October 2016

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Transcript of Crioglobulinas y crioaglutininas

Crioglobulinas y crioaglutininas
Enfermedades asociadas
Las enfermedades más frecuentemente asociadas al desarrollo de crioglobulinas son: enfermedades neoplásicas hematológicas (mieloma múltiple, linfomas, leucemia linfocítica crónica, macroglobulinemia de Waldenström, etc.), infecciosas (especialmente la hepatitis por VHC) y autoinmunes (lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, etc).
Crioglobulinas
La tipo I es causada por anticuerpos monoclonales generalmente secundarios a procesos linfoproliferativos.
La crioglobulinemia cursa con la precipitación de anticuerpos en el suero, clasificándose en distintos tipos según el tipo de inmunoglobulina involucrada.
Los pacientes con crioglobulinemia presentan con frecuencia:
La tipo II (mixta) es provocada por la combinación de anticuerpos monoclonales y policlonales que pueden estar asociados a infecciones como hepatitis C y HIV.
La tipo III esta relacionada a anticuerpos policlonales que suelen ser manifestación de colagenopatías.
Las crioglobulinas son proteínas que precipitan con el frío y se redisuelven con el calor.
Estas circulan por el torrente sanguíneo y al pasar por territorios de la circulación expuestos a temperaturas inferiores a las del cuerpo humano, se precipitan dando lugar a distintas alteraciones. La mayoría de las crioglobulinas son inmunoglobulinas.
Crioglobulinemia
Clasificación de Brouet
Manifestaciones clínicas
Las manifestaciones clínicas de las crioglobulinemias están producidas por el hecho de que las crioglobulinas al depositarse en los vasos sanguíneos y en los distintos tejidos obstruyen el flujo sanguíneo y tienen un efecto inflamatorio.
Alteraciones cutáneas (por ejemplo, síndrome de Raynaud)
Vasculitis (o inflamación de los vasos sanguíneos)
Neuropatía (o alteración de la función de los nervios periféricos)
Nefropatía (debido al depósito de crioglobulinas en la circulación renal)
Trombosis y/o hemorragias (por la interferencia de las crioglobulinas con los procesos de coagulación sanguínea)
La crioglobulinemia tipo I suele manifestarse por síntomas secundarios a la hiperviscosidad sanguínea con isquemia distal.

La crioglobulinemia tipo II y III suelen presentarse con síntomas sistémicos como artralgia, purpura palpable, neuropatía y glomerulonefritis.
Anticuerpos fríos y calientes
Los anticuerpos fríos (crioaglutininas) reaccionan en forma óptima a temperaturas inferiores a 37 ºC y la mayoría son IgM.
Los anticuerpos calientes, por el contrario, reaccionan en forma óptima a temperaturas superiores a 37 ºC y son de tipo IgG.
Ambos tipos de anticuerpos pueden provocar anemias hemolíticas autoinmunes (AHAI).
Crioaglutininas
La enfermedad por crioaglutininas se caracteriza por anticuerpos que reaccionan con antígenos en la superficie de glóbulos rojos, ante la exposición a bajas temperaturas. Se trata de inmunoglobulinas M (IgM) que pueden ser halladas normalmente en el suero a bajos títulos. Producen enfermedad ante aumento de títulos y/o de la amplitud térmica. La misma  puede manifestarse con anemia hemolítica y alteraciones cutáneas provocadas por el frío como acrocianosis y fenómeno de Raynaud.
Los anticuerpos fríos se unen a los hematíes en las zonas corporales periféricas y activan la cascada del complemento. En función del grado de activación de dicha cascada se producirá la lisis directa del hematíe (hemólisis intravascular) o, más frecuentemente, la destrucción hepática y en menor medida esplénica de los mismos (hemólisis extravascular). Si la amplitud térmica de la crioaglutinina es lo suficientemente grande se puede producir incluso la aglutinación eritrocitaria en zonas acras y dificultar la circulación en los pequeños vasos.
La ausencia de hemólisis extravascular puede explicarse como resultado de la ineficiencia de los anticuerpos fríos para destruir glóbulos rojos. Debemos tener en cuenta que el sistema retículo endotelial carece de receptores para IgM, por lo tanto la hemólisis depende exclusivamente de la activación del sistema de complemento. Debido a la presencia de proteínas inhibidoras del complemento en la superficie de los glóbulos rojos, se requieren títulos muy altos de crioaglutininas para lograr destruirlos.
La AHAI por anticuerpos fríos secundaria a infecciones aparece más frecuentemente en niños y adultos jóvenes en forma de un síndrome hemolítico autolimitado, aunque en algunas ocasiones con intensidad suficiente como para requerir soporte transfusional.
Los cuadros primarios y los secundarios a procesos linfoproliferativos muestran un curso crónico caracterizado por un síndrome anémico moderado con ictericia y esplenomegalia sobre el que se pueden presentar exacerbaciones en relación con exposición al frío y que puede cursar con hemólisis aguda con aparición de hemoglobinuria.
Diagnóstico
El diagnóstico de esta enfermedad se realiza a partir de manifestaciones clínicas, presencia de aglutinación eritrocitaria, test de Coombs directo positivo y presencia de crioaglutininas. Una vez diagnosticada, es fundamental evaluar la causa de producción de anticuerpos, la cual puede ser secundaria a procesos infecciosos o neoplásicos, o bien tratarse de un trastorno idiopático.
Las crioaglutininas pueden relacionarse con distintas infecciones, principalmente con Mycoplasma pneumoniae y mononucleosis infecciosa.
Es de vital importancia, descartar un proceso neoplásico hematológico, como linfoma, leucemia linfocítica crónica y macroglobulinemia de Waldenström.
La forma idiopática denominada enfermedad crónica benigna por crioaglutininas, se diagnostica por exclusión. Sin embargo, según distintos reportes un 5 a 10% de estos pacientes  presentará un trastorno linfoproliferativo, por lo que deben ser controlados periódicamente.
Laboratorio
El laboratorio muestra los datos característicos de todos los síndromes hemolíticos (anemia, reticulocitosis, hiperbilirrubinemia, aumento de LDH).
En el frotis de sangre periférica se pueden observar fenómenos de aglutinación de los hematíes (además de policromatofilia y la posible presencia de esferocitos). Esta aglutinación eritrocitaria es la que determina que en los recuentos realizados con contadores hematológicos se puedan obtener a veces cifras falsamente disminuidas de glóbulos rojos así como un VCM y CHCM falsamente elevado.
La prueba de Coombs directa es positiva cuando se utiliza suero anticomplemento y característicamente negativa cuando se emplean sueros antiglobulina monoespecíficos (el autoanticuerpo IgM implicado se disocia fácilmente del hematíe).
El estudio del suero de estos pacientes revela la presencia de un autoanticuerpo antieritrocitario que tiene su máxima reactividad a temperaturas inferiores a 37ºC y muestra titulaciones altas y/o con gran amplitud térmica, a diferencia de las crioaglutininas sin significado patológico que están presentes en gran parte de sujetos sanos, que se presentan con títulos bajos y reducida amplitud térmica.
Los anticuerpos fríos van dirigidos generalmente contra los antígenos eritrocitarios I/i, aunque en raras ocasiones pueden mostrar otras especificidades. Las crioaglutininas con especificidad anti-I están presentes en la AHAI idiopática por anticuerpos fríos y en la secundaria a síndromes linfoproliferativos e infecciones por Mycoplasma, mientras que la especificidad anti-i aparece típicamente en los cuadros secundarios a mononucleosis infecciosa y a algunos linfomas.
El estudio de la médula ósea en la AHAI primaria por anticuerpos fríos muestra signos morfológicos de linfoma hasta en el 76% de los casos.
Tratamiento
Los cuadros de AHAI por anticuerpos fríos que cursan con anemia moderada de forma estable pueden requerir como único tratamiento evitar la exposición al frío. Si el cuadro hemolítico es más acusado puede ser necesario recurrir al uso de fármacos inmunosupresores, como el clorambucil, la ciclofosfamida o los análogos de las purinas. El rituximab también se ha empleado con éxito y parece ser más eficaz que los tratamientos anteriores. La plasmaféresis puede ser útil transitoriamente en casos de hemólisis grave. Los corticoides y la esplenectomía, por el contrario, no suelen ser eficaces.
La transfusión de concentrados de hematíes plantea problemas técnicos en la determinación del grupo sanguíneo y en la detección de posibles aloanticuerpos.
Debe reservarse para situaciones graves y se aconseja transfundir la menor cantidad posible, de forma lenta y calentando la sangre a 37ºC.
Muestra del paciente
¿Coagulada?
Gota de sangre entre porta y cubre
Frotis del paciente
Caso clínico: Crioaglutininas
Muestra coagulada
Muestra del paciente
Sangre del paciente
Sangre normal
¿Crioaglutininas?
Se incuba en baño a 37ºC durante 45 minutos.
Luego se realiza un frotis y se vuelve a pasar la muestra por el contador hematológico.
Frotis luego de la incubación a 37ºC
Cambio del plasma por solución fisiológica
Luego de la incubación a 37ºC se centrifuga la muestra 5 minutos a 2000 rpm.
Se separa el plasma y se lo reemplaza por el mismo volumen de solución fisiológica. Homogeneizar bien la muestra.
Se realiza un nuevo frotis y se pasa la muestra por el contador hematológico.
Frotis de la muestra con cambio de plasma por solución fisiológica
Otro ejemplo:
Bibliografía:
Gehrs BC, Friedberg RC. Autoimmune hemolytic anemia. Am J Hematol 2002;69:258-71.
Packman CH, Leddy JP. Cryopathic hemolytic syndromes. En: Beutler E, Lichtman MA, Coller BS, Kipps TJ (Eds). Williams Hematology. 5th ed. International Edition. McGraw-Hill 1995:685-91.
Rodrigo Álvarez E, Morado Arias M, Viejo Llorente A, Hernández Navarro F. Anemias hemolíticas adquiridas. Medicine 2008;10:1334-43.
Mayayo Crespo M, Pérez Rus G, Gómez Pineda A, Pintado Cros T. Anemias hemolíticas de patogenia inmunológica. Mecanismos etiopatogénicos. Clasificación, clínica y diagnóstico. Manejo terapéutico. Medicine 2001;8(51):2703-10.
Torres Gómez A, Sánchez García J, Serrano López J, García Castellano JM. Anemias hemolíticas extracorpusculares. Medicine 2004;9(20):1269-76.
Gertz MA. Cold hemolytic syndrome. Hematology 2006:19-23.
Berentsen S, Ulvestad E, Langholm R, Beiske K, Hjorth-Hansen H, Ghanima W, et al. Primary chronic cold agglutinin disease: a population based clinical study of 86 patients. Haematologica 2006;91:460-6.
Berentsen S, Ulvestad E, Gjertsen BT, Hjorth-Hansen H, Langholm R, Knutsen H, et al. Rituximab for primary chronic cold agglutinin disease: a prospective study of 37 courses of therapy in 27 patients. Blood 2004;103:2925-8.
HIAEP Sor María Ludovica - La Plata
Bioq. Micaela G. Arregui
2015
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