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Bloc 1 Fondements

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Marie-Eve Bérubé

on 6 June 2013

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Transcript of Bloc 1 Fondements

Proto-oncogènes :
Ils codent pour les protéines essentielles à la régulation positive de la prolifération cellulaire (dans une cellule normale). Exposés à des cancérigènes, certains deviennent hyperactifs, induisant l'apparition et/ou le développement d'une tumeur. Actuellement, 100 ont été identifiés :
gènes immortalisants codant pour des protéines nucléaires se liant à l'ADN (myc);
gènes transformants (ras, met) Gènes suppresseurs de tumeurs :
Ils sont inhibiteurs de croissance cellulaire. Inactivés, il y a absence de signal de non-prolifération cellulaire. Le premier a avoir été identifié : le gène Rb de rétinoblastome = p53. Bloc 1 Fondements liés à la cancérologie Certains gènes peuvent être activés (oncogènes) ou désactivés (anti-oncogènes) dans le processus cancéreux.

3 catégories de gènes associés aux pathologies cancéreuses :
Proto-oncogènes
Gènes suppresseurs de tumeurs
Gènes de réparation de l'ADN. Classification macroscopique Revêtements Classification anatomo-pathologique Concerne le nom des tumeurs.
Suffixe "ome" précédé du radical définissant le tissu originel.
Carcinome et sarcome peuvent être des suffixes ou des substantifs.
Suffixe blastome souvent appliqué aux tumeurs dont la rupture embryonnaire rappelle celle d'un tissu de blastème.
Certaines tumeurs portent des éponymes. Tumeurs bénignes : Croissance locale, envahissent très peu ou pas les tissus voisins et jamais les organes à distance. Ont une capsule de tissu conjonctif. Ont des conséquences en général mineures mais peuvent exercer une pression locale ou provoquer une obstruction. Ex : verrue, condylome. Classification selon l'extension microscopique Hyperplasie et dysplasie : Anomalie dans le développement des tissus. C'est une réponse à une irritation chronique ou à une inflammation. Hyperplasie : cellules normales qui se multiplient excessivement. Dysplasie : cellules ayant des anomalies de forme et d'orientation. C'est un état pré-cancéreux.

Épithélioma in situ : Lésion maligne envahissant la muqueuse sans atteindre la membrane basale, C'est le début de la progression.

Épithélioma micro-invasif : Envahissement au-delà de la muqueuse en de minimes endroits.

Épithélioma invasif : Tumeur extensive avec destruction du tissu sous-jacent. Classification macroscopique clinique TNM : Permet de comparer les tumeurs, de déterminer le pronostic et d'orienter le traitement.

T = Extension de la tumeur primitive
N = État des ganglions lymphatiques
M = Absence ou présence de métastases à distance

is = in situ;
T et N = de 1 à 4 (parfois aussi a, b, c). selon degrés
croissants d'envahissement.
x = impossible de classer (renseignements
insuffisants)
M = seulement 0, 1 ou X. Peut être subdivisée selon situation des métastases Terminologie Classifications tumorales Gènes du cancer Bénin ou malin Cancérologie : spécialité médicale d'étude, de diagnostic et de traitement des cancers.
Onkos = masse, tumeur
-logie = étude de.
Touche à la biologie moléculaire, la virologie,
la génétique, l'immunologie, la cytologie
et l'anatomoathologie.
Pathologie : Science qui a pour objet l'étude et la connaissance des causes et des symptômes des
maladies.
Néoplasie : Prolifération pathologique de
cellules, de tissus se présentant
généralement sous forme d'une tumeur. Tumeur : Excroissance pathologique due à une prolifération de cellules aboutissant à un tissu néoformé ou néoplasie. Synonymes : néoplasme, néoformation.

Les cancers sont différents par leurs causes, leur évolution, les possibilités de traitement, leur pronostic, etc. mais ont en commun une prolifération cellulaire non-contrôlée. Cycle cellulaire 4 phases :
G1 : Croissance cellulaire. 2N chromosomes. Synthèse des protéines. Vers la fin, les centrioles commencent à se diviser.
S : Synthèse de l'ADN (réplication).
G2 : Préparation de la mitose. 4N chromosomes.
M : Mitose = prophase, métaphase, anaphase, télophase. À la fin, 2N chromosomes. À la fin de l'anaphase ou au début de la télophase, il y a division du cytoplasme : cytocinèse.
Renouvellement des cellules dans les tissus sains tissus à renouvellement rapide : muqueuses du tube digestif, des voies respiratoires et urinaires, épiderme, moelle hématopoïétique;

tissu à renouvellement lent sauf agression : foie;

tissus avec peu ou pas de renouvellement cellulaire : muscle, système nerveux.

La majorité des tumeurs sont issues de tissus à renouvellement rapide. Le remplacement des cellules est assuré par un système produisant des cellules différenciées. Cellules souches : Peu différenciées; peu nombreuses; capacité de reproduction importante (autoreproduction, naissance d'une lignée cellulaire (clone)).
Cellules intermédiaires : Destinées à disparaître (processus irréversible); quelques divisions pour arriver à une cellule mature; différenciation et arrêt de la division.
Cellules matures : Différenciées; perte de prolifération cellulaire et formations spécifiques (structure, rôle, fonction). Cinétique des populations cellulaires tumorales Cycle cellulaire semblable aux cellules saines.

Plus la division des cellules clonogènes est importante, plus la tumeur est homogène et d'évolution rapide.

À l'inverse, plus les cellules clonogènes dans une tumeur sont rares, plus la tumeur est hétérogène et d'évolution lente.

Tous les intermédiaires sont possibles. Tumeurs malignes : Sont capables d'envahir et de détruire les tissus sains voisins et de former des métastases (cellules se détachant de la tumeur originelle pour proliférer à distance). Une tumeur plus agressive est qualifiée d'invasive ou d'envahissante.
Elles peuvent bourgeonner, être ulcérées en surface, elles infiltrent les structures voisines et sont responsables de métastases. Structure histologique :
Tumeur bénigne :
Bien différenciée,
reproduit le tissu normal
Tumeur maligne :
+/- différenciée,
caricature du tissu normal (empilements)

La cellule :
Tumeur bénigne : Régulière.
Tumeur maligne : Irrégulière Tableau comparatif Comportement local :
Tumeur bénigne :
Refoule les tissus sans les infiltrer,
capsule fréquente,
accroissement lent et progressif (évolution sur place),
récidives exceptionnelles.
Tumeur maligne :
Infiltre et détruit les tissus avoisinants,
pas de capsule,
accroissement souvent rapide et théoriquement illimité et irréversible,
récidives fréquentes. Comportement sur hôte :
Tumeur bénigne :
Ne métastasie pas,
rares complications mortelles liées à la localisation,
caractère d'une affectation aisément curable.

Tumeur maligne :
Métastasie (se généralise),
peut entraîner la mort du patient. Cancérogénèse Processus transformant une cellule normale en cellule cancéreuse grâce à une série de transformations moléculaires et cellulaires d'une cellule normale échelonnées sur une longue période de temps. Se déroule en 3 étapes :
Initiation : Lésion rapide et irréversible de l'ADN après exposition à un carcinogène. Agents initiateurs = génotoxiques. Seul le génotype est modifié.
Promotion : Les promoteurs "réveillent" la cellule initiée. La cellule transformée peut ensuite se diviser.
Progression : Ici s'acquiert le caractère malin par multiplication, indépendance et perte de différen-ciation. Ne s'applique pas aux tumeurs bénignes. En résumé Le cancer est une maladie où il y a accumulation de mutations sur des gènes qui codent des protéines qui jouent un rôle dans le contrôle de la division cellulaire, la différenciation, l'apoptose et les capacités de mobilité cellulaire.

Le cancer est le fruit de l'évolution d'une seule cellule clonale.

Cette évolution est due à l'accumulation de mutations successives. Croissance des cellules malignes La croissance est accélérée et les cellules n'obéissent plus aux stimuli inhibiteurs de croissance.
La croissance cellulaire :
est accélérée : Une + grande proportion de cellules se divisent (pas + rapidement);
n'obéit plus à certains stimili inhibiteurs : les cellules sont immortelles, elles croissent les unes sur les autres et ne présentent pas de phénomène d'inhibition de contact. Les cellules cancéreuses ont une croissance anormale :
les cellules à croissance rapide utilisent + de glucose que les cellules à croissance lente;
certains facteurs de croissance activent les cellules (EGF, TAF) et d'autres sont inhibiteurs. Les cellules cancéreuses produisent leurs propres facteurs de croissance (TGF). Des récepteurs protéiques situés sur la membrane plasmique sont modifiés (cellules cancéreuses) et ne répondent plus au signal inhibiteur de croissance et peuvent se diviser sans arrêt;
les cellules cancéreuses n'ont pas de système de communication intercellulaire, ce qui explique la migration des cellules cancéreuses;
les cellules transformées perdent certaines protéines du cytosquelette et n'ont plus d'inhibition de contact. Les cellules cancéreuses sont mal différenciées 2ième caractéristique : la dédifférenciation, les cellules cancéreuses ne se différencient plus et apparaissent immatures.
On observe une diminution du nombre de mitochondries : les cellules cancéreuses ressemblent à une cellule à l'état foetal (caractérisé par une faible quantité de mitochondries et une glycolyse élevée).
Certaines tumeurs fabriquent des protéines retrouvées chez l'embryon (ex.: alpha-foetoprotéine).
Les gènes du cancer dirigent des processus se manifestant au tout début de la vie.
Il y a couplage entre la croissance et la différenciation; le facteur de croissance permet aux cellules de se diviser et favorise la production de facteurs de différenciation. L'aspect tissulaire et cellulaire est modifié L'aspect tissulaire : Augmentation locale du nombre de cellules, perte d'arrangement régulier des cellules (empilement), envahissement des tissus sains par des tissus cancéreux et augmentation de l'indice mitotique (+/- mitoses anormales).
L'aspect cellulaire :
Membrane cytoplasmique : Synthèse ou arrêt de synthèse de certaines protéines, surface modifiée (glycocalyx).
Mitochondries : réduction du nombre et modification de la structure moléculaire.
Réticulum endoplasmique rugueux : Peu développé, grand nombre de polyribosomes libres dans le cytoplasme.
Noyau : gonflé et de forme irrégulière, nucléole de grande taille, anomalies chromosomiques, présence de 2 ou plusieurs noyaux. Cinétique de croissance tumorale Étude des variations du nombre de cellules dans le temps (taux de croissance tumorale).

Expliquée par 2 concepts :

Fraction cellulaire : Proportion de cellules en croissance dans une population donnée. Dans le cas d'un cancer, les cellules sont nombreuses à se diviser et peuvent dominer les cellules normales.

Temps de dédoublement : Période de temps nécessaire à une population pour doubler son nombre de cellules, sa masse ou son volume initial . Plus ce temps est court, plus la population croît rapidement. Cela varie selon le type histologique. Il résulte de 3 paramètres : durée du cycle cellulaire, nombre de cellules en cycle dans la tumeur (coefficient de prolifération) et taux de perte de cellules de la tumeur.

D'autres facteurs contribuent : facteurs entourant la vascularisation et favorisant la nutrition des tumeurs et la capacité des cellules à devenir des métastases (ne contribuent plus à la croissance tumorale). Courbe de croissance Illustre la cinétique de croissance des cellules.

Au moment du diagnostic, une personne peut posséder 1000 milliards de cellules cancéreuses, soit une masse d'environ 1 kg.

La limite inférieure de détection clinique a été fixée à 1000 millions de cellules, soit une masse d'environ 1 g (1 cm de diamètre). Résumé du processus cancéreux 3 étapes du processus cancéreux :

Génotype modifié par mutation du matériel génétique par exposition à des facteurs :

1 seule cellule peut générer toute une population tumorale dont les caractéristiques entraînent :

2 caractéristiques de la cellule transformée peuvent expliquer l'envahissement :

Les cellules malignes diffèrent des cellules normales par : Gènes de réparation de l'ADN :
Ils surveillent l'intégrité du génome. Normalement, ils réparent les anomalies et s'ils échouent, la cellule meurt par apoptose. Dans les cellules cancéreuses, ces processus de réparation sont inactivés. Noyau de forme irrégulière Mitose anormale Plusieurs classifications ayant pour but
de :
prévoir le pronostic;
adapter la thérapeutique à la situation clinique;
comparer les résultats thérapeutiques entre groupes de malades relativement homogènes. Terminologie habituelle Cellules malpighiennes

tumeurs bénignes : Papillome, Condylome
tumeurs malignes : carcinome épidermoïde ou malpighien, carcinome basocellulaire (épithélium kératinisant)

Cellules cuboïdes et prismatiques

tumeurs bénignes : Adénome, Polype
tumeurs malignes : Adénocarcinome

Mésothélium ovarien

tumeur bénigne : Cystadénome
tumeur maligne : Cystadénocarcinome Cellules transitionnelles

tumeurs bénignes : papillome à cellules transitionnelles ou paramalpighiennes
tumeurs malignes : carcinome à cellules transitionnelles ou paramalpighiennes

Cellules hépatiques

tumeurs bénignes : Adénome hépatique
tumeurs malignes : Hépatocarcinome

Mélanocytes

tumeur bénigne : Naevus
tumeurs malignes : naevocarcinome, mélanome Tissu mésothélial

tumeur bénigne : Mésothéliome bénin
tumeur maligne : Mésothéliome malin

Cellules germinales

tumeur bénigne :
tumeur maligne : Séminome

Tissu embryonnaire

tumeur bénigne : Môle hydatiforme
tumeurs malignes : Carcinome embryonnaire, tératocarcinome choriocarcinome Tissu lympho-hématopoïétique

tumeur bénigne : Lymphadénome
tumeurs malignes : Hématosarcome (lymphomes Hodgkinien et non Hodgkinien), Leucémie, Myélome

Tissu conjonctif

tumeurs bénignes : Fibrome, lipome, chondrome ostéome
tumeurs malignes : Fibrosarcome, liposarcome, chondrosarcome, ostéosarcome

Tissu musculaire

tumeurs bénignes : Léïomyome, rhabdomyome
tumeurs malignes : Léïomyosarcome, Rhabdomyosarcome Endothélium vasculaire

tumeurs bénignes : Hémangiome, Lymphangiome
tumeurs malignes : Angiosarcome, Endothéliosarcome

Cellules gliales

tumeurs bénignes : Gliome, astrocytome, épendymome, oligodendrogliome
tumeurs malignes : Glioblastome, astrocytome, oligodendrogliome.

Méninges

tumeur bénigne : Méningiome
tumeur maligne : Sarcome méningé

Gaines de Schwann

tumeurs bénignes : Neurinome, neurofibrome
tumeurs malignes : Schwannome malin, neurofibrosarcome Classification histologique Carcinomes :
Proviennent des revêtements malpighiens (kératinisés ou non), cylindriques, des parenchymes glandulaires et des revêtements paramalpighiens.

Épithéliums malpighiens kératinisés : épiderme, épithélium de revêtement des gencives + une partie de la langue. Spinocellulaires : signes de différenciation qui font assimiler aux cellules à épines de l'épiderme. Basocellulaires : lobules tumoraux comportent des cellules qui rappellent les cellules basales. Carcinomes des épithéliums malpighiens non kératinisés : Constitutif de certaines muqueuses. À partir de l'épithélium de revêtement des muqueuses non kératinisées se développent des carcinomes épidermoïdes.

Carcinomes des revêtements cylindriques et parenchymes glandulaires : Adénocarcinomes, très fréquents (estomac, côlon, rectum, corps utérin, parenchyme pulmonaire, vésicule biliaire, intestin grêle).
Les parenchymes glandulaires sont soit exocrines ou endocrines.

Revêtements paramalpighiens : Carcinomes paramalpighiens, excréto-urinaires, urothéliaux ou à cellules transitionnelles. Se développent dans les voies excréto-urinaires, surtout la vessie. Sarcomes :
D'origine mésenchymateuse.

Fibrosarcome : Constitué de fibroblastes, siégeant dans le tissu conjonctif préférablement des membres.

Histiocytofibrome malin (histiocytome malin) : Constitué de cellules histiocytiaires localisées au tissu sous-cutané et peut envahir le muscle sous-jacent.

Liposarcome : Constitué de cellules adipeuses, siège souvent dans la cuisse et les membres inférieurs, l'épaule et le creux axillaire et dans les tissus rétropéritonéaux.

Rhabdomyosarcome : Proviennent des cellules musculaires striées.

Léïomyosarcome : Constitués de cellules musculaires lisses. Angiosarcomes : Constitués de cellules endothéliales angioformatrices. Souvent observés au niveau des viscères, de l'os et de la peau.

Sarcome de Kaposi : D'origine virale.

Lymphangiosarcome : Apparition favorisée par lymphoedème ou stase lymphatique chronique. Provient de cellules endothéliales de localisation dermo-épidermique.

Hémangiopéricytome : Constitué de péricytes disposés autour des capillaires sanguins, observé souvent dans le muscle utérin.

Sarcome ostéogénique ou ostéosarcome : Constitué d'ostéoblates.

Chondrosarcome : Provient des cellules carilagineuses. Mélanomes malins:
Originent de cellules neuro-ectodermiques de type mélanocyte. Localisation généralement cutanée.

Lymphomes malins : Proliférations néoplasiques lymphoïdes réalisant des tumeurs solides. 2 groupes : non hodgkinien et lymphomes de Hodgkin.

Tumeurs du système nerveux central : Quel que soit le type histologique, bénin ou malin, ces tumeurs sont dangereuses du fait que la boîte crânienne est inextensible.

Tumeurs embryonnaires malignes : Développées à partir de cellules embryonnaires des organes. Observées chez l'enfant et rarement chez l'adulte.

Tumeurs germinales : Dérivent de cellules germinales ou du placenta. Tumeurs dérivées du système A.P.U.D. : les apudomes. Constituées de cellules provenant de l'épithélium des tissus glandulaires des canaux excréteurs. Ce sont des tumeurs endocriniennes sécrétantes. Ex. : cancer du poumon à petites cellules.

Tumeurs de structure de composite : Formées de structures diverses associées ou présentant une transition. Carcinome spinocellulaire Carcinome basocellulaire Carcinome épidermoïde Adénocarcinome du côlon Histiocytome malin Liposarcome Rhabdomyosarcome Angiosarcome Sarcome de Kaposi Lymphangiosarcome Ostéosarcome Chondrosarcome Mélanome Lymphome Tumeur germinale Forme végétante ou exophytique : "Chou-fleur".
Forme ulcéreuse : Cratère limité par un bourrelet. Ne cicatrise pas.
Forme infiltrante : Épaississement et induration en profondeur. Tumeur exophytique Forme ulcéreuse Tumeur infiltrante Viscères Nodulaire
Massif
Kystique
Cavitaire
Encéphaloïde
Squirrheux Tumeur nodulaire Tumeur massive Tumeur kystique Tumeur encéphaloïde La durée du cycle cellulaire varie considérablement d'une cellule à l'autre.
La durée de G1 varie beaucoup, la mitose dure de 20 minutes à 1 heure et la phase S dure environ 6 à 8 heures. G2 dure de 2 à 3 heures. Hors cycle (G0), la cellule peut passer en phase S ou y rester définitivement, ce sont alors des cellules très différenciées qui ont cessé de se diviser. Agents initiateurs :
carcinogènes chimiques : hydrocarbures polycycliques aromatiques (pétrole, tabac), amines aromatiques (colorants, industrie du caoutchouc), agents alkylants (chimio), aflatoxine B1 (toxine produite par des champignons présentes dans certains aliments)
virus : hépatite B
Virus Epstein-Barr
irradiation
Agents promoteurs :
hormones (oestrogène = cancer du sein)
Nutrition (alcool = cancer ORL, graisse alimentaire = cancer colique)
Schistosomiase=cancer de la vessie (maladie provoquée par parasites) Carcinome transitionnel Stades anatomiques Regroupement des différents T, N et M.

Les classifications histopathologique et clinique permettent :
d'aider le clinicien qui devra décider du traitement;
de fournir des indications sur le pronostic;
de permettre d'apprécier les résultats des traitements;
de faciliter l'échange d'informations entre les centres de traitement;
d'encourager la poursuite des recherches sur le cancer chez l'homme. Classification du degré de différenciation C'est l'évaluation du degré de malignité de la tumeur par l'utilisation de critères histologiques. Grades déterminés par le degré de différenciation, l'index mitotique et le polymorphisme cellulaire et nucléaire.

Grade X : impossible de classifier
Grade I : Bien différenciée
Grade II : Moyennement différenciée
Grade III : Peu différenciée
Grade IV : Indifférenciée ou Anaplasique. Dissémination du cancer Lorsqu'il y a plus d'un site de métastase, on dit que le cancer est généralisé.

Extension locale : Infiltration des cellules cancéreuses dans les tissus avoisinants.
Extension régionale : Des cellules quittent la tumeur et s'en vont dans la circulation lymphatique. Elles s'arrêtent dans les ganglions et fondent des colonies (adénopathies).
Extension à distance : Des cellules quittent la tumeur et s'en vont dans la circulation sanguine, adhèrent à l'endothélium d'une veinule ou la circulation est faible et prolifèrent. C'est une métastase.

L'angiogénèse est la production de nouveaux vaisseaux sanguins, survenant grâce au TAF (Tumor Angiogenesis Factor). Cela permet à la tumeur de croître et poursuivre son envahissement. Métastases Toutes les cellules cancéreuses circulantes n'aboutiront pas à une métastase. Si elles le font, elles pourront elles-mêmes engendrer d'autres métastases. Dans certains cas, les métastases peuvent révéler le cancer (qui peut être trop petit) et sont alors révélatrices. Le système nerveux central ne dissémine habituellement pas. Il y a 2 voies de dissémination :

Voie lymphatique : C'est la plus fréquente, donc il faut examiner soigneusement les ganglions satellites d'une tumeur.

Voie sanguine : Les organes les plus atteints sont le squelette, les poumons, le foie et le cerveau. Le système cave draine plusieurs cancers. Après avoir traversé le coeur droit, les métastases atteignent le poumon. Le système porte draine les cancers gastro-intestinaux, expliquant les métastases dans le foie. Les cancers pulmonaires drainés par les veines pulmonaires, le coeur gauche, l'aorte, métastasient vers le cerveau et les surrénales. Voie pleurale : Cellules du cancer du sein ou de l'ovaire circulant dans les plexus lymphatiques sous-pleuraux et causant une inflammation (pleurésie).
Voie péritonéale : Cancers de l'ovaire ou digestifs qui ont atteint la séreuse peuvent disséminer dans la cavité péritonéale et envahir le diaphragme, le grand épiploon et le péritoine viscéral. On constate souvent de l'ascite.
localisations rares : Il est difficile d'expliquer pourquoi certaines localisations sont rares, peut-être l'absence de facteurs de croissance adéquats ou l'absence de facteur d'adhésion vasculaire.
Il semble y avoir une certaine affinité entre la cellule tumorale et le tissu d'accueil. Ex. : cancers du sein, du rein, de la prostate et de la thyroïde pour le squelette. Causes de la mort Infections localisées souvent pulmonaires ou scepticémie parfois liées aux traitements (aplasie médullaire) : 50%
Troubles vasculaires : 20%
Cachexie ou défaillance fonctionnelle d'un organe ou d'un tissu : 20%
Action directe de la tumeur (compression, destruction, perforation) : 10% Extension locale : compression, nécrose, perforation, hémorragie, infecton.

Extension ganglionnaire : compression neurologiques, vasculaires, bronchiques.

Extension à distance : idem extension ganglionnaire + insuffisance respiratoire, hépatique et hématopoïétique.

Complications générales : fièvre, anorexie, cachexie.

Autres : crise cardiaque (post-chimiothérapie trop énergique).
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