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Copy of aula química computacional

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Ramon Cubero

on 16 November 2013

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Transcript of Copy of aula química computacional

Processo de desenvolvimento de novos fármacos
4
In Vivo
In Vitro
In Silico
“Fail fast, fail early”
Superfícies
Átomo Resíduo
Cadeia Segmento Transparência
Pontilhada
Pontilhada Rede Sólida
14
Procura de novos fármacos
Encontrar uma agulha no palheiro?
virtual screening
Vantagens
Desvantagens
rápido
hits estão acessíveis para o screening in vitro
Número limitado de compostos disponíveis
Vantagens
Desvantagens
Número ilimitado de compostos virtuais
Estruturas novas
Acessibilidade sintética dos hits virtuais constitui um problema…
de novo design
46

Estrutura
alvo

Ligand-based design

Structure-based design
Desconhecida
Conhecida
Farmacóforo
QSAR
Docking
De novo design
Química computacional no desenho de novos fármacos
28
Docking
Structure-based
O que irá acontecer aqui?
Interacções ligando/receptor
Receptor
(obtido experimentalmente)
Algoritmos
Score
Ligando
29
Structure-based Drug Design
Docking
De novo design
Determinação da estrutura 3D
Localização do local de ligação
Caracterização do local de ligação
Geração de ligandos
Scoring
Em suma…
Modelos de Homologia
44
15
Molecula com as melhores
propriedades é o resultado:
- Melhor score
Docking
PROTEIN
LIGAND
Scoring functions: quantifica a energia das interacções ligando/proteina:
Pontes de hidrogénio
Electrostáticas
Van der Waals
Hidrofobicas
p/p etc …
33
E MM=

Estretch +

Ebend +

E S-B +

E torsion +

E vdW +

E DP-DP
Molecular Mechanics Energy (E MM)
Force Field  método empírico usado para calcular E MM
19
Ligand-based Drug Design
Em suma…
Ligandos conhecidos
Farmacóforo comum
Estudos QSAR
Geração de novos ligandos
45
Como representar?
Onde encontrar?
5
Color by charge
Color by constraint
Moleculas em 3D
A variação de cores indicam átomos mais negativos (azul) e mais positivos (vermelho).
Azul: molécula fixa
Verde: molécula livre
13
2. Encaixar fragmentos moleculares
De novo design
40
Modelos de homologia
Docking
43
Conclusão
A Quimica computacional…
Cálculo de propriedades complexas
Dá orientação no desenho e síntese de novos fármacos
Útil na química medicinal
Estudo de mecanismos de reacção
Síntese
Estudos in vitro
Estudos in vivo
47
Color by atom
Color by residue
Moleculas em 3D
(white = hydrogen, green = carbon, red = oxygen, blue = nitrogen, yellow = sulfur, cyan = fluorine, magenta = chlorine or unknown atom, orange = bromine, violet = iodine)
10
Color by chain
Color by segment
Moleculas em 3D
Uma cor diferente para cada segmento (proteina, água, ligando, etc).
11
Propriedades moleculares
Cargas parciais
Potencial electrostático: energia potencial sentida por uma carga positiva “teste” num ponto particular no espaço
23
Comparação de estruturas
Cálculo do RMSD (root mean square distance)
27
-Docking do ligando no local activo da proteina em diferentes orientações ou modos de ligação
-Determinação da energia de cada modo de ligação
Docking
Docking rígido ou flexível
30
De novo design
Desenho de novas moleculas baseado na estrutura do local de ligação com o qual é suposto interagirem
Desenho de esqueleto numa conformação de baixa energia
Adição de grupos funcionais para criar actividade biológica
Estudo computacional da melhor combinação desses grupos funcionais
37

3.Ligar os fragmentos
De novo design
41
A estrutura do receptor nem sempre é conhecida…
?
42
Moleculas em 3D
7
Color by molecule
Color by H-Bond
Moleculas em 3D
Aceptores de ligações de hidrogénio (azul)
Dadores de ligações de hidrogénio (rosa)
12
Método para calcular a energia e estrutura das moléculas através das leis Newtonianos clássicas
Molecular
mechanics

Electrões não são considerados explicitamente (cálculos aplicados ao núcleo)
Esfera (átomos) ligados por molas (ligações)
Comparação conformações da mesma molécula
Tabelas de dados
Rápido
Sem propriedades electrónicas
Moléculas com milhares de átomos
18
Análise conformacional
Molecular dynamics
Stepwise bond rotation
Monte Carlo
25
Química Computacional
Andreia Palmeira
30 de Março de 2012
1
Computational aided drug desig, computational drug design, computer aided molecular modeling, in silico drug design, rational drug design
Introdução aos métodos
- MM e MQ
- Propriedades das moleculas
Aplicações: descoberta de novos fármacos
- Docking
- De novo design
Química computacional
2
Desenhar moléculas em 2D
ChemSketch
ChemDraw
ChemWindow
Isis/Draw
Desenhar estruturas simples ou complexas
Esquematizar reacções
Adicionar moleculas template presentes em dicionário
A partir da estrutura desenhada obter nome IUPAC
Calcular propriedades
Converter estrutura 2D em 3D
6
Moleculas em 3D
8
Métodos mais usados para determinar estrutura e propriedades das moléculas:

Molecular mechanics
Quantum mechanics
17
Quantum mechanics
Cálculo das propriedades das moléculas considerando interacções entre electrões e núcleo
Electrões movem-se em torno de núcleos fixos (Eelectrónica & Enuclear)
Electrões movem-se independentemente uns dos outros
2 categorias: ab initio (Gaussian, Cadpac, Gamess, Spartan) e método semi-empírico (AM1 e PM3; MMDO, MINDO/3, CNDO)
20
Orbitais moleculares
Propriedades moleculares
Transições espectroscópicas: calculo das transições UV/Vis e IV da molecula e geração de espectro
24
Comparação de estruturas
Cálculo do RMSD (root mean square distance)
Cocaina
Procaina
26
Docking
31
Docking
34
1. Identificação dos locais de interacção
De novo design
38
1. Identificação dos locais de interacção
De novo design
39
Computer-aided drug design
3
Minimização
21
Docking
32
Docking
35
Docking
36
Ribbon
Moleculas em 3D
9
16
Minimização
22
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