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Terapia Antisentido: una nueva esperanza para las enfermedades de origen genético

Integrantes:Paula Andrea BetancourtJavier GuzmánAndrés Felipe QuiñonesJulián David Ríos

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Transcript of Terapia Antisentido: una nueva esperanza para las enfermedades de origen genético

Terapia Antisentido: Una nueva esperanza para las enfermedades de origen genético
TERAPIA ANTISENTIDO:
Se basa en el uso de oligonucleótidos (pequeños fragmentos de ácido nucleico de 13-25 nucleótidos), antisentido complementarios para una secuencia específica de un gen, con objeto de unirse al mRNA del mismo y evitar así la producción de una proteína mutada.
Cuando se requiere que un gen en particular sea expresado, los procesos de transcripción llevan a la producción del ARNm de ese gen.
La terapia basada en ARN tiene como finalidad modular la expresión de los genes causantes de la enfermedad empleando moléculas de ARN que reconocen a los ARNm producto de la transcripción de esos genes.
La Terapia Antisentido, va a actuar disminuyendo o acabando con la producción de proteínas patógenas por parte de las celulas del cuerpo
Las moleculas antisentido han sido especialmente preparadas para unirse al ARNm, y de esa forma evitar la producción de proteínas patógenas
Método de Aplicación
Dogma central y mutaciones
Actualidad
HISTORIA
Se descubrieron los metodos de transferencia de genes entre celulas y organismos
1978
1978
1989
1990
1992-1995
1995
Se realiza la primera hormona recombinante
Se realiza la primera transferencia a un paciente con inmunodeficiencia.
Se da la aprobación por la comunidad médica internacional para el primer ensayo clínico de una auténtica terapia genética.
Se le dió importancia a la terapia antisentido y se le vió un futuro promisorio en los tratamientos a enfermedades genéticas.
Se propone como tal la terapia antisentido por un Bioquímico de la Universidad de Harvard y se da comienzo a la producción de oligonucleótidos antisentido.
Algunos investigadores escépticos ponen en duda los beneficios que se le atribuian a la terapia antisentido en cuanto a sus atributos terapeuticos.
Se publican los resultados del primer ensayo clínico autorizado practicado en 1990 y se detectan verdaderos beneficios en la tarapia antisentido.
Se detiene la diseminación de 3 casos de cáncer de ovario, los cuales utilizaron terapia antisentido para su manejo; El diagnóstico fue avalado por la Asosiación Americana de Cancerología.
Se establecen empresas farmaceuticas y laboratorios como como ISIS , que se encargan de la fabricación de oligonucleótidos antisentido, y a la vez se encargan de la investigación que abarca tratamientos de terapia genética...
APLICACIONES:
Se están investigando medicamentos antisentido para tratar cánceres (incluyendo cáncer de pulmón, carcinoma colorrectal, carcinoma pancreático, glioma maligno y melanoma maligno), diabetes, esclerosis amiotrófica lateral (ALS), distrofia muscular y enfermedades como el asma y la artritis con un componente inflamatorio.

YA VOLVEMOS A HABLAR DE ELLAS TRANQUILOS...
En la actualidad se sigue con la fabricación de oligonucleótidos antisentido, la cual ha sido calificada como muy promisoria en materia de tratamientos para el cáncer...
1995-2012
David Vatter, EL NIÑO BURBUJA
Comparación entre siARN Y Oligonucleotidos antisentido que activan ARNasa H
Métodos de aplicación
Recuento de los principales hechos históricos que han permitido que hoy en día se hable de terapia antisentido
En 1977 Paterson et al. hicieron el primer reporte en el que se dijo que la expresión génica puede ser modificada con ácidos nucléicos exógenos, usando una cadena única de DNA para inhibir la traducción de ARN complementario
1977
1970
Zamenick y Stepherson agregaron un oligonucleotido antisentido complementario al Rous Sacoma virus a un medio de fibroblastos de pollo en un cultivo de tejido junto con el virus . El oligonucleotido inhibió la formacion de nuevos virus, y así se evito la formacion de los fibroblastos en sarcoma
Diseño racional de medicamentos usados en la terapía antisentido
Basado en la identificación de un objetivo responsable de cierta enfermedad y el desarrollo de una droga con una afinidad especifica a un objetivo.
La mayoria de los medicamentos no tienen mecanismos de acción bien definidos.
Hibridización de Watson Crick (Bicatenaria) es la base del diseño racional de los medicamentos antisentido.
La estrategia de la terapia antisentido es realizar un análisis detallado a las vias de traduccion (transducción)
La búsqueda con los nucleotidos permitirá la identificación de los objetivos terapeuticos con su respectiva droga.
Las células tumorales tienen un patrón de genes específico, el cual le permitirá a la terapia antisentido especificar los genes asociados al objetivo del ARN sin alterar la expresion génica de las células normales.
Bibliografía:
http://flagellum.wordpress.com/tag/arn-rna-farmaco-interferncia-arn-oligo-oligonucleotido-antisentido-dicer-risc-rnasa-shrna-medicamento/
http://www.terapiagenica.es/wordpress/2008/01/27/historia-de-la-terapia-genica/
http://prezi.com/gioq-bfxiy44/terapia-antisentido/ (Autorizado por el compañero Jorge Iván Herrera de 4to semestre de medicina PUJ)
Dias N, Stein CA, Antisense Oligonucleotides: Basic concepts and mechanism.
Askari FK, McDonnell WM, Antisense-Oligonucleotides teraphy NEJM, New England Journal of Medicine Febrero de 1996. 334: 316.18
http://www.guiametabolica.org/noticia-articulo/opciones-terapeuticas-actuales-iibv-terapia-antisentido-062012?enfermedad=414
¿Por qué se llaman oligonucleótidos antisentido?
Debido a que están diseñados para que sean complementarios a una secuencia específica de un gen, es decir, para que sean capaces de unirse a una determinada secuencia génica del RNA mensajero (mRNA), evitando con ello la transcripción de la información anómala, es decir, que se produzca una proteína defectuosa.
Producción protéica normal...
Antisentido?
... y cuál es su
finalidad a nivel génico?
a) Excluir un pseudoexón debido a una mutación en el punto de empalme exón-intrón.

b) Inducir la “eliminación” o “silenciamiento” de exones que contienen una mutación.

c) Saltar uno o más exones que flanquean una deleción de forma que se altera la lectura saltándose la zona mutada.

d) Forzar la selección de un punto de splicing alternativo.
Pero, Cómo lo hace?
El bloqueo de la traducción de la proteína mutada se lleva a cabo a través de 2 mecanismos:
Obstaculización de la lectura normal del ARN que corresponde al ribosoma...





Activación de una ribonucleasa H que es activada por la unión del oligonclaótidoantisentido (OAS) al ARN específico...
Tipos de OAS
Dianas biológicas
Limitaciones
Las dianas son:
Aclaramiento rápido en el riñón.
Dificultad para entrar al citoplasma manteniendo la actividad funcional.
OAS de primera generación
OAS de segunda generación
OAS de tercera generación
Fosfodiesterasa (OF)
2' Ribosa
Nucleótidos modificados
Principalmente relacionadas con los mecanismos inductores del cáncer...
Familia bcl-2
Protein kinasa A (PKA)
C-myb
C-myc
Clusterina /trpm-2
Mdm-2
PKC-alfa
Ras y Raf
Evaluemos las principales dianas biológicas...
Familia de las BCL-2
Protein Kinasa A (PKA)
C-myc
Principales dianas biológicas
C-myc
Familia de las BCL-2
PKA
OAS GEM231
Protein kinasa A1
Mediador primario de la acción del AMPc en las celulas de mamíferos
Ativa el paso de la fase G1 a la fase S del ciclo celular
Indice la liberación de factores de crecimiento por medio de factores mitogénicos
Es un OAS de segunda generación que tiene actividad antitumoral.
Sensibilización de los tumores humanos frente a agentes farmacológicos que inhiben la topoisomerasa 1
Reguladores de la apoptosis
Moléculas similares promueven la supervivencia celular
Moléculas distintas a BCL-2
Promueven la apoptosis
Apoptosis genera:
Buen desarrollo celular
Homeostasis celular
Potección contra patógenos
Su sobrexpresión es responsable de la viabilidad de las celulas tumorales y de su resistencia a fármacos específicos
El OAS G3139 está siendo probado para ser usado en tumores humanos y en su tratamiento
La eficacia de éste OAS está asociado a la disminución de la proteína BCL-2 y a un incremento de las células apoptóticas
Está implicado en la regulación del crecimiento celular
Se ha encontrado alterado en una gran variedad de tumores como leucemias, melanomas y carcinomas de próstata, mama y colon
Por esto se han desarrollado una terapia antisentido contra c-myc, inhibiendo potencialmente su producción
TERAPIA ANTISENTIDO EN LA ACTUALIDAD
EJEMPLOS:
Se han realizado terapias con OAS en varios países de Europa y se ha demostrado una efectividad de un 90% en los tratamientos.
OJO:
Se encontró que el salteo de exones mediado por OAS es una de la terapias más promisorias para los niños con Erb Duchenne
(cc) image by nuonsolarteam on Flickr
Distrofia muscular de Duchenne
Distrofia muscular de Duchenne es producida por una mutación en el gen de la distrofina, cuyo cambio en la lectura del ARNm conduce a la producción de una distrofina prematura, que no va a cumplir con la función de la distrofina normal
Se usa un OAS con el fin de inducir un salto específico de exones con el fin de restaurar la lectura correcta de la transcripción mutada
En la actualidad es posible restaurar el transcripto de ARNm en una proporción parcial a buena, que permita que hoy en día los niños con Erb Duchenne puedan VIVIR INCLUSO NORMALMENTE...
Esta droga antisentido es usada para inhibir PTP-1B, además, es un sensibilizador de la insulina para el tratamiento de diabetes tipo 2
Con la terapia antisentido está la salida...
Con el fin de mantener una glucosa disminuida en sangre, el medicamento ISIS113715 tiene un potencial
anti-obesidad y disminusor de lípidos
, ASÍ QUE...
Se ha usado
Mipomersen
Tranquilo gordito...
Diabétes y obesidad
Mipomersen
Droga antisentido de primera clase, la cual fue producida para reducir los LDL-COLESTEROL.
Gracias!!!
Retinitis por citomegalovirus
Formivirsen (vitravene)
- Medicamento antiviral desarrollado con terapia antisentido.
-primer medicamento antisentido aprovado por la FDA en 1998
- 21 nucleotidos de longitud
Mecanismo de acción
Inhibe la replicación de citomegalovirus uniéndose a la cadena de mRNA lo que inhibe la síntesis de proteínas necesarias para el desarrollo del virus.
Atención:
Las imagenes presentadas no corresponden necesariamente a la realidad
Cómo se ve una retinitis por megalovirus?
Full transcript