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MHC

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by

Susana García

on 27 November 2014

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Transcript of MHC

MHC
(Major Histocompatibility Complex)

Conceptos inolvidables:
Alelos, Haplotipo, Polimórfico, Poligénico, Codominante
Mapa génico y Organización
MHC y Amor
¿Qué es el MHC (CPH)?
Sus trucos para esconder sus funciones
Primer Acto: "Los genes para rechazar transplantes"

Una región génica controla el rechazo del injerto y contiene varios genes...Lo llamaré COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD.
George Snell en los 40´s
Multíparas Ab vs Cel. Paternas
Ab reconocen células renales o sanguíneas
Jean Dausset, Jan van Rood et al.
Antígeno Leucocitario Humano
(HLA) Proteína por Ab
Descubren MHC humano
Proteínas H2 del Ratón y del HLA
humano = idénticas estructuras.
MHC en todos los mamíferos.
Segundo Acto:
Presentación de Antígenos por los Linfocitos T
60 y 70´s
Benacerraf y McDevitt
Si la naturaleza no inventó los trasplantes ¿Por qué inventó genes para rechazarlos?
Cepas iguales tienen capacidades distintas de respuesta inmune y esta reactividad se hereda como un rasgo mendeliano dominante.
Genética
Respuesta
Inmune
MHC implicado en reconocimiento del Ag por los linfocitos T
Rolf Zinkernagel y Peter Doherty
Restricción del MHC 1974
CD8- MHC I
Tercer Acto:
Polimorfismo y Población
Para patógenos tan dinámicos y diversos...sistema de defensa muy diverso y dinámico.
Bancos de HLA.
¿ACTO FINAL ?
MHC PUEDE PRESENTAR ANTÍGENOS Y PRESENTARTE AL... AMOR DE TU VIDA
Alelo
Mismo gen varía en secuencia de ADN individuos de la misma especie
Haplotipo
Grupo de alelos del MHC presente en cada cromosoma. Todo heterocigoto tiene 2 haplotipos

Polimórfico
Existen muchos alelos en la misma especie. Ej. 3500 alelos HLA (+250 HLA-B)
Poligénico
Gran número de genes (3500kb)- MHC codominante (maximiza # de moléculas de MHC disponibles para unirse a péptidos)
¿Definición de MHC?
Es un grupo de loci que codifican proteínas que proveen el contexto para el reconocimiento de antígeno por el linfocito T
MHC Clase I
MHC CLASE II
Cientos de genes no tienen que ver con la respuesta inmune
2001-900 genes relacionados al olfato 18 codificados en cromosoma 6
Ovulación
Freud
1983
E. coli 4500kb
HLA-DRB1*0401
subtipo 01 del alelo DR4, en Gen B1
Se expresa en casi todas las células nucleadas
6 moléculas diferentes en c/ célula
HLA-A
HLA-B
HLA-C
2 alelos heredados
Muestra de Ag víricos y tumorales
Incrementan su expresión:
IFN-a, IFN-b. IFN-g
+transcripción genes para ensamblaje MHC I y muestra de péptido como TAP
No codificada por MHC

Hendidura donde se une al péptido
8-11 aminoácidos
Aa polimórficos en dominios a1 y a2
a3 dominio Ig
Secuencia conservada
Contiene zona unión a CD8
secuencia conservada
Se expresa en células Dendríticas, Macrófagos y Linfocitos B
DPA1 DPB1
DQA1 DQB1
DRA1 DRB1
DRB3,4,5
+ de 6 moléculas heredadas (10 a 20)
Presenta péptidos derivados de microbios y proteínas extracelulares
Aumentan su expresión:
IFN-g
Señales producidas por RToll
Aumenta transcripción de CIITA
Hendidura en a1 y B1
10-30 aminoácidos ó +
+Polimorfismo en B
Extremos abiertos
Extremos a2 y B2 no son polimórficos y están plegados en dominios Ig
Segmento B2 contiene zona de unión a CD4
ESTABILIDAD MHC
Cadena
a
Péptido

Antigénico
Cadena
B
Unión de péptidos a moléculas del MHC
Ley: La inmunogenicidad de las proteínas depende de la capacidad de sus péptidos de presentarse en las moléculas del MHC
Si solo hay 6 moléculas de MHC I y de 10 a 20 de MHC II...
¿Cómo son capaces de presentar péptidos procedentes de miles de Ag proteicos?
Cada molécula de MHC tiene una sola hendidura de unión a péptido, sólo cabe uno a la vez pero puede ligar péptidos diferentes y entre ellos competen entre sí.
INTERACCIONES COMPLEMENTARIAS
Péptidos que se unen a una forma alélica particular de MHC contienen aa que permiten
Las moléculas de MHC adquieren su carga peptídica cuando son sintetizadadas y ensambladas dentro de la célula
Linfocitos restringidos a MHC por ser los mediadores de la inmunidad frente a microbios intracelulares
CLASE I
Proteínas citosólicas

CLASE II
Proteínas que vienen de vesículas IC
Complejo MHC-PÉPTIDO: DURO Y LARGO
Semividas largas de complejo (horas a días)
Dar tiempo a LT de encontrarlo, reconocerlo e iniciar respuesta
Sólo 100 complejos activan a un LT
Ni el 0.1% del # total de moléculas clase II en la superficie de APC
Las moléculas de MHC no discriminan entre péptidos propios y no propios
De hecho, la mayoría de péptidos que muestra una APC son propios
¿Por qué no hemos muerto todos de enfermedades AUTOINMUNES?
Recordemos que los linfocitos T son seleccionados para reconocer Ag extraños, normalmente los linfocitos no pueden reconocer Ag propios (éstos se encuentran muertos o inactivados)
Es el trabajo del LT
Base estructural
Interacción no covalente
Péptido suele contener 1 ó 2 aa de anclaje a la hendidura
Reconoce el LT:
Parte superior de hendidura y cadenas laterales de aa del pétido, también aa polimórficos de hélices a MHC.
Mayoría de Ag son proteínas grandes-->PROCESAMIENTO
"Sólo los animales que expresen alelos del MHC que pueden unirse a un péptido particular y mostrarlo a losLT pueden responder a ese péptido"
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