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METRONIDAZOL Y OTROS 5-NITROIMIDAZOLES

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by

Patricia Reyero Gonzalez

on 1 December 2014

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Transcript of METRONIDAZOL Y OTROS 5-NITROIMIDAZOLES

METRONIDAZOL
Y OTROS
5-NITROIMIDAZOLES

Mecanismos de acción y resistencias
ESTRUCTURA GENERAL DE LOS 5-NITROIMIDAZOLES
APLICACIONES DE LOS 5-NITROIMIDAZOLES
PRINCIPALES 5-NITROIMIDAZOLES
MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS 5-NITROIMIDAZOLES
RESISTENCIAS A METRONIDAZOL
FARMACOCINÉTICA DE LOS PRINCIPALES
5-NITROIMIDAZOLES
METRONIDAZOL Y OTROS 5-NITROIMIDAZOLES
Estructura general de los 5-Nitroimidazoles
Aplicaciones terapéuticas de los 5-Nitroimidazoles
Estructura y farmacocinética de los principales 5-Nitroimidazoles
Mecanismo de acción de los principales 5-Nitroimidazoles
Resistencia a los 5-Nitroimidazoles
Patricia Reyero González
Los 5-nitroimidazoles son fármacos de amplio espectro que tienen actividad antiinfecciosa frente a una amplia variedad de bacterias anaerobias y protozoos.

--> Bacterias anaerobias
Clostridium perfringens
Clostridium difficile
Gardenella vaginalis
Helicobacter pylory
Bacteroides
Fusobacterium

--> Protozoos
Trichomonas vaginalis
Entamoeba histolytica
Giardia duodenalis

Principales usos clínicos
:

• Giardiosis
•Amebosis
• Tricomoniosis
• Infecciones por anaerobios
• Colitis pseudomembranosa
• Vaginitis inespecífica
• Erradicación de H. pylori
Los 5-nitroimidazoles más utilizados son:

Metronidazol


Tinidazol


Ornidazol


Secnidazol


Nimorazol
METRONIDAZOL
TINIDAZOL
Se
distribuye
rápidamente por todo el organismo alcanzando concentraciones bactericidas en hueso, LCR, secreciones vaginales, hígado, placenta y leche materna.
Tiene una
vida media
de 8 horas.
Se
metaboliza
principalmente en el hígado.
Se
excreta
sobre todo por la orina.
Reacciones adversas:
Más frecuentes --> de tipo digestivo:nauseas, sabor metálico desagradable, molestias abdominales, diarrea…
Más raramente: cefalea, mareos, erupciones dérmicas...
Más graves --> de carácter neurológico: paresetesia (adormecimiento y hormigueo de partes del cuerpo), ataxia (falta de coordinación), convulsiones...
¡Precaución!
Puede transmitirse al niño a través de la placenta o de la leche materna. No utilizar durante el primer trimestre del embarazo.
Produce reacción de tipo disulfiram si se consume alcohol (náuseas, vómito, taquicardia y síntomas neurológicos...)

Los 5-Nitroimidazoles son
profármacos
:

Se administran en forma inactiva


Son activados dentro de los microorganismos susceptibles


¿Cómo se activan?
MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS 5-NITROIMIDAZOLES: METRONIDAZOL
Tiene unas
propiedades farmacocinéticas
similares al metronidazol en cuanto a distribución, metabolismo y excreción.
Tiene una
vida media
mayor que el metronidazol

Ventajas frente a Metronidazol:
Se puede emplear con éxito en casos de
resistencia a metronidazol.
Tiene
igual o mayor eficacia

que el metronidazol
en infecciones por Trichomonas vaginalis, Giardia duodenalis y Entamoeba histolytica.







Hay una
menor incidencia de reacciones adversas
en comparación con el metronidazol


Comparación Metronidazol/Tinidazol
Acción sobre
Trichomonas vaginalis
El grupo nitro del fármaco capta electrones de la ferredoxina del parásito
El grupo nitro se va a reducir formando un compuesto muy reactivo que va a interaccionar con el ADN del parásito
Se va a modificar la estructura del ADN y como consecuencia se va a inhibir la síntesis de ácidos nucleicos
Muerte del parásito
Trichomonas vaginalis
El fármaco entra por difusión pasiva a través de la pared celular del parásito
En el interior del parásito el grupo nitro del 5-nitroimidazol se reduce porque capta electrones.
¿De dónde provienen estos electrones?


El parásito lleva a cabo un
metabolismo anaerobio:
su forma de obtener ATP es oxidando el piruvato a acetil-CoA. En esta oxidación interviene la enzima
piruvato-ferredoxin oxidorreductasa (PFOR).
Para que se produzca la oxidación del piruvato la
ferredoxina
acepta los electrones generados pro la PFOR.
La ferredoxina reducida va a ceder electrones al nitroimidazol haciendo que el grupo nitro se reduzca
Se va a generar un compuesto muy reactivo que va a interaccionar con al ADN del parásito, modificando su estructura e inhibiendo la síntesis del ADN.
Se va a producir la muerte del parásito.

En general, en los procesos metabólicos se producen especies
reactivas de oxígeno (ROS)
que puede dañar los componentes celulares, como los lípidos, proteínas y ácidos nucleicos.

La alta actividad metabólica de la mayoría de los protozoos patógenos se traducirá en la producción de niveles aún más altos de especies reactivas de oxígeno (ROS) y por tanto un
aumento del estrés oxidativo
.

Todas las células tienen mecanismos por los que los ROS puede ser detoxificados -->
defensas antioxidantes

Los fármacos como los
5-nitroimidazoles,
que aumentan específicamente los niveles de estrés oxidativo en el parásito pueden
inactivar estos mecanismos de defensa
frente al estrés oxidativo y conducir a la muerte del parásito.
-En
Giardia duodenalis
y
Entamoeba histolytica
la reducción del grupo nitro tiene lugar en el
citoplasma
, mientras que en
Trichomonas vaginalis
tiene lugar en unos orgánulos especiales que sustituyen a las mitocondrias que se llaman
hidrogenosomas
.
MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS 5-NITROIMIDAZOLES
Desde su comercialización en 1960 el Metronidazol fue el tratamiento de elección para las enfermedades causadas por
Giardia duodenalis, Entamoeba histolytica y Trichomonas vaginalis.
RESISTENCIA DEL METRONIDAZOL A
TRICHOMONAS VAGINALIS
RESISTENCIA DEL METRONIDAZOL A
ENTAMOEBA HISTOLYTICA
1962
1960
Entamoeba histolitica
Trichomonas
vaginalis
Giardia duodenalis
Sin embargo la aparición de resistencias despertó el interés en nuevos fármacos que mantuvieran la actividad frente a esos parásitos.
Se empezaron a comercializar como tratamientos alternativos derivados del metronidazol como:
Tinidazol (comercializado desde 1969)
Ornidazol
Secnidazol
Nimorazol

En principio el fallo en el tratamiento atribuyó a causas como:
Baja absorción del fármaco
Inactivación del fármaco por la flora vaginal
Incumplimiento de la terapia indicada
Reinfecciones

Se analizaron casos de resistencia en personas en las que se habían cuidado todos los factores anteriores, por ejemplo hospitalizando a los pacientes para asegurar el tratamiento o estudiando la absorción o el efecto de la microbiota vaginal.

Se vio que las cepas seguían siendo resistentes, por lo que la resistencia debía depender del parásito.


Existencia de cepas de
Trichomonas vaginalis
resistentes

a Metronidazol confirmada en estudios de sensibilidad del parásito
in vitro
.
La primera resistencia apareció en 1962, dos años después de introducirse el metronidazol en clínica.
MECANISMOS DE RESISTENCIA
Resistencia aerobia
Trichomonas vaginalis
es susceptible al metronidazol en condiciones anaerobias.
En presencia de oxígeno
se cree que aparece un incremento de la concentración de oxígeno intracelular y se produce: la reoxidación de radicales libres nitro o la eliminación competitiva de electrones por el oxígeno.

Resistencia anaerobia
Se produce
en ausencia de oxígeno
cuando hay algún factor que no permite una correcta activación del fármaco en el hidrogenosoma:
Actividad reducida de la piruvato-ferrodoxina oxidorreductasa (PFOR)
Una ferredoxina que tenga un potencial redox muy alto
Una cantidad reducida de ferredoxina intracelular
Conformación alterada del hidrogenosoma


TRATAMIENTO ALTERNATIVO CONTRA TRICHOMONAS RESITENTES A METRONIDAZOL
DESCUBRIMIENTO DE LA RESISTENCIA
CAMBIOS METABÓLICOS ASOCIADOS CON EL DESARROLLO DE RESISTENCIA
Las Trichomonas resistentes compensan el deterioro de la función de hidrogenosoma con un aumento de la conversión de piruvato a lactato en el citosol.
Las Trichomonas sensibles a Metronidazol transforman la mayor parte del piruvato a acetato en el hidrogenosoma y el restante a lactato en el citosol.
COMIENZO DE LA RESISTENCIA

Existen dos especies de Entamoeba morfológicamente indistinguibles:
E.histolítica:
patógena
E.dispar:
no patógena. Principal responsable de la infección asintomática.

Sólo
E.histolytica
debe ser tratada con fármacos antiamebianos ya que el tratamiento de individuos asintomáticos indiscriminadamente puede conducir a una resistencia al fármaco.
Sin embargo la dificultad para distinguir ambas especies hace que sean tratados la mayoría de los casos asintomáticos, lo que provoca un aumento de la resistencia.

El mecanismo que induce la aparición de resistencia en E.histolytica es
multifactorial
:
Flujo excesivo de salida de fármaco desde el parásito ya sea por glicoproteínas-P (Pgp) o por ATPasas, que son proteínas transportadoras de fármacos.
La
glicoproteína-P
(Pgp) juega un papel muy importante en la generación de resistencia a diferentes medicamentos.
Los organismos que presentan el
fenotipo MDR
(resistencia múltiple a fármacos) tienen una
expresión exagerada

de la Pgp
, que es una proteína transportadora que actúa expulsando el fármaco al exterior del parásito. Si la PgP está sobreexpresada el fármaco va a ser expulsado del parásito antes de ejercer su acción, por lo que se va a producir resistencia.
Disminución de la absorción del fármaco debido a la pérdida de transportadores requeridos para la absorción.
Alteración de la diana del fármaco
Pérdida de la capacidad de activación del fármaco


Furoato de diloxanida: tratamiento de portadores asintomáticos
Diyodohidroxiquina
Paramomicina
Emetina: tratamiento de amebiasis hepática. Raramente utilizada por su toxicidad.
Cloroquina: tratamiento de amebiasis hepática

MECANISMOS DE RESISTENCIA
TRATAMIENTO ALTERNATIVO CONTRA ENTAMOEBAS RESITENTES A METRONIDAZOL
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