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Gen Mdm2 regulador de p53 y el desarrollo de cancer

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enrique martinez

on 7 December 2014

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Transcript of Gen Mdm2 regulador de p53 y el desarrollo de cancer

Proteínas mdm2 y p53.
La proteína mdm2, tiene un peso molecular de 90 kDa y está formada por 491 aminoácidos. En su porción aminoterminal se encuentran los sitios de unión a la proteína p53 (aminoácidos 19-102) y al promotor de fase S, E2F1 (aminoácidos 1-220).
Esta zona de la proteína es llamada tumorogénica, debido a su capacidad de interactuar con las proteínas p53 y E2F1, las cuales tiene un rol crucial en el control del ciclo celular.
Las zonas de aminoácidos 223-274 y 305-322, corresponden a un dominio acídico (40% residuos de ácido glutámico y ácido aspártico) y el zinc finger, respectivamente, que unen ADN y activan la transcripción, habiéndose sugerido que una de las funciones de la proteína mdm2 sería la de actuar como un factor de transcripción1.

Implicaciones
Está amplificado en varios tipos de sarcomas humanos en alrededor de 30-40% de los casos analizados. En la actualidad se sabe que el gen MDM2 se encuentra amplificado en una gran variedad de tumores que incluyen leucemias y linfomas, carcinomas ováricos y pulmonares, y tumores de mama.
La diana clave de Mdm2 es el supresor tumoral p53. Mdm2 se ha identificado como una proteína de interacción con p53, que reprime su actividad transcripcional. Mdm2 lleva a cabo esta represión mediante la unión y bloqueo del dominio de trans-activación N-terminal de p53. El gen mdm2 es un gen de respuesta a p53, es decir, su transcripción puede ser activada por p53. Por ello, cuando p53 está estabilizado, la transcripción de Mdm2 es inducida, con lo que aumentan los niveles de proteína Mdm2 en la célula.
Gonzalez Gutierrez Nathalia Paola
Chavarria Marquez Brian Paul
Introducción
Variantes polimórficas del gen p53
Uno de los polimorfismos ubicado localizado en el exon cuatro, codon 72 del gen, que consiste en una tranversion de C por G, que da como resultado el cambio de un aminoacido en la secuencia de la proteina (arginina por prolina).
Teniendo efectos bioquimicos y biologicos importantes en cuanto a la accion de la proteina asociado al desarrollo del cancer.
El gen Mdm2 regulador de p53 y el desarrollo de cáncer
Universidad de Guadalajara
Centro Universitario de Ciencias Biológicas y Agropecuarias
Camino Ramón Padilla Sánchez #2100 Nextipac Zapopan Jalisco
Literatura consultada
La proteína mdm2, codificada por el gen MDM2, corresponde a uno de los factores nucleares que regulan el ciclo celular en la transición de las fases G1 (intervalo entre el fin de la mitosis y el inicio de la síntesis de ADN) a S (replicación del ADN), cuya función y expresión se ven alteradas en diversos tipos de neoplasias humanas.
Situaron a MDM2 dentro de los genes ligados a tumorogénesis, el producto de este nuevo gen era una proteína que se une al producto del gen supresor de tumores p53.
Estructura y funcion de mdm2
La génesis de tumores en el humano ocurre como resultado de múltiples eventos genéticos que incluyen la pérdida de actividad de genes supresores de tumores y la activación de oncogenes.
En el caso de los genes supresores de tumores, los productos proteicos de estos, participan en la regulación del ciclo y la diferenciación celular, siendo la pérdida de la actividad de estas proteínas una de las causas de proliferación celular descontrolada.
En conjunto, estos dos sucesos son suficientes para socavar la intrincada red de señales que participan en el control normal de la proliferación celular.
El ciclo celular corresponde a un proceso complejo y altamente organizado que asegura la completa y exacta división celular. Su control es regulado por la actividad de diversas proteínas
Gen MDM2
Mdm2 se actúa directamente sobre p53 en el núcleo (por unión y enmascaramiento del dominio de activación trascripcional de p53) e indirectamente en el citoplasma (marcando p53 para su ubiquitinización y degradación). Por esta razón en células sanas p53 tiene una vida media corta (20 min). La expresión de Mdm2, a su vez, está regulada por p53 de forma que se mantengan los niveles de p53 bajos una vez se ha reparado el daño celular.
Accion de Mdm2
Mdm2 puede unirse a p53 e inhibir su capacidad de activar la transcripción génica, impidiendo así la detención del ciclo celular dependiente de p53 en la fase G1 y anulando las propiedades antiproliferativas y apoptóticas de esta proteína.
La proteína mdm2 aparece como producto de la transactivación del gen MDM2 por la proteína p53, siendo entonces capaz de unirse a esta proteína para su degradación vía ubiquitinas en el citoplasma celular
Alpizar Warner, Sierra Rafaela, Cuenca Patricia, Asociacion del polimorfismo del codon 72 del gen p53 con el riesgo de cáncer gástrico en una población de alto riesgo de Costa Rica. 20 de Julio de 2005. Universidad de Costa Rica.
Carlos Flores P, Luis Sobrevia L. Tumorogénesis y proteína mdm2. Revista médica de Chile v.128 n.5 Santiago mayo 2000.
Diaz Rubio E. Garcia Conde J. 2000. Oncología Clínica Básica, Editorial ARAN.
Robbins, Kumar Abbas Fausto Mitchell. 2008. Patologia Humana. 8a Edicion. Editorial Saunders an Elsevier
p53. 3 de Mayo de 2014. Recuperado el 9 de Noviembre de 2014 de http://es.wikipedia.org/wiki/P53#Mecanismos_de_regulaci.C3.B3n
Mdm2. 5 de Mayo de 2014. Recuperado el 9 de Noviembre de 2014 de http://es.wikipedia.org/wiki/Mdm2
Martinez Galvan Enrique
(A) Expresión de Mdm2 es activada por p53.

(B) La unión de p53 por Mdm2 puede desencadenar la degradación de p53 a través del sistema de ubiquitina.

(C) La fosforilación de p53 o interrumpirá su unión con Mdm2. En las células normales, no es fosforilado, y p53 se mantiene a bajo nivel por Mdm2.

(D) El daño del ADN puede activar la proteína quinasa para fosforilar p53 aumentando así el nivel de p53. Dado que la expresión Mdm2 es activada por p53, el aumento de p53 también aumenta Mdm2, pero no tienen ningún efecto, mientras que p53 está fosforilada. Después de que se repare el daño en el ADN, la quinasa ATM ya no está activa. p53 se desfosforiló y destruido por la Mdm2 acumulado rápidamente.
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