Loading presentation...

Present Remotely

Send the link below via email or IM

Copy

Present to your audience

Start remote presentation

  • Invited audience members will follow you as you navigate and present
  • People invited to a presentation do not need a Prezi account
  • This link expires 10 minutes after you close the presentation
  • A maximum of 30 users can follow your presentation
  • Learn more about this feature in our knowledge base article

Do you really want to delete this prezi?

Neither you, nor the coeditors you shared it with will be able to recover it again.

DeleteCancel

Sitokrom p450 ve İlaç Etkileşimi

No description
by

Sabahat Bozkuş Özbolat

on 21 November 2013

Comments (0)

Please log in to add your comment.

Report abuse

Transcript of Sitokrom p450 ve İlaç Etkileşimi

İlaçlar bilindiği gibi büyük ölçüde karaciğerde,
böbreklerde, gastrointestinal sistemde, ciltte ve
akciğerde çeşitli enzimlerle metabolize olurlar. Bu enzimler, hücrenin endoplazmik retikulumunda bulunur ve mikrozomal enzimler olarak tanımlanırlar.

İki tip ilaç metabolize eden enzim grubu vardır. Bunlar;
1- Faz I enzimleri
2- Faz II enzimleri
Sitokrom p450 ve İlaç Etkileşimi
P450 enzim sistemi; dışarıdan alınan ilaçlar, kimyasal maddeler, ensektisidler, petrol ürünleri vb. maddeleri metabolize eden sistemdir. Bu enzimler hepatositlerde yüksek konsantrasyonlarda bulunurlar. Karaciğer dışında; barsaklar, böbrekler, akciğer ve beyinde, büyük ölçüde de hücrelerin düz endoplazmik retikulumunda yer alırlar. Enzimler; hidroksilasyon, dealkilasyon, deaminasyon,
N-oksidasyon ve sulfoksidasyon gibi oksidatif tepkimeleri katalize ederler. Metabolize edilen lipofilik maddeler, daha polar hidrofilik bileşiklere dönüşürler ve bu şekilde vücuttan atılmaları olanaklı hale gelir.
1- Faz I enzimleri
Öncelikli olarak oksidasyon,
redüksiyon, hidroksilasyon ve demetilasyon işlemlerini yaparlar. Bu işlemlerle yabancı maddeler (bunlar
ksenobiyotik olarak bilinir) metabolizma yolunda faz II'ye hazırlanmış olur.
Faz I metabolizması büyük ölçüde P450 enzimleri ile gerçekleşir. Bunlar "heme" içeren proteinlerdir ve birincil olarak karaciğerde bulunurlar. "450" rakamı; "heme" içeren karaciğer pigmentlerinin, karbonmonokside bağlandıktan sonra absorbe ettiği ışığa ait dalga boyunun nanometre olarak en yüksek değerini
ifade eder.
Betül GÜL
1300110190

2- Faz II enzimleri
Glukronat veya sulfat ile konjugasyon ve asetilasyon işlemlerini yaparlar.
P450 enzimlerinin düzey ve aktivitelerini ise; substratlar, bilginin iletimi, mRNA düzeyi vb. gibi birçok etken belirlemektedir. İnsanda şimdiye kadar saptanış en az 12 P450 gen ailesi vardır. Saptanabilmiş gen sayısı ise 50 kadardır.
Enzimler amino asit sıralamasındaki benzerliklere
göre gruplandırılırlar. Örneğin CYP2 grubu içinde
aminoasit sırasındaki benzerlik en az %40'dır. CYP 2D grubunda ise bu oran %55 kadardır. Bazen iki enzimin aminoasit sırası birbirine o kadar benzer ki bunları ayırmak zor olabilir. Örneğin CYP3A3 ve 3A4 arasındaki benzerlik %98 kadardır. Bu gruplardan yalnızca 3
tanesi ilaçların metabolizmasından sorumludur.
Bunlar:
1- P450 1 (CYP 1),
2- P450 2 (CYP 2),
3- P450 3 (CYP 3).

Alt gruplar büyük harflerle gösterilir: CYP3A gibi. Bu gruplarda her bir enzim ayrı ayrı sayılarla gösterilir: CYP3A4 gibi. Tek bir hepatosit değişik P450 enzimlerini içerebilir. Bir enzim birden fazla ilacı metabolize edebileceği gibi, bir ilaç birden fazla enzimle de metabolize olabilir.
CYP1 gen ailesinde iki gen vardır. Bunlar CYP1A1 ve 1A2'dir. 1A1 insan karaciğerinde bulunmaz. CYP1A2 karaciğerde yüksek oranda bulunur. İndüklenebilir veya inhibe olabilir. CYP1A2 karsinojen ve mutajenik
madde oluşumunda işe karışan temel enzimdir. Bu açıdan bakıldığında indüksiyonunun kanserojen, inhibisyonunun da kanserden koruyucu etki yapacağını söyleyebiliriz. Takrinin hepatotoksik etkisi 1A2 ile oluşan metabolitlerine bağlıdır.
CYP2'nin 5 alt grubu vardır:

1- CYP2A:
Alt grupları yeterince bilinmemektedir.
Kumarin 2A6 substratıdır.
2- CYP2B:
Deney hayvanlarında çok çalışılmıştır.
İnsan karaciğerinde ise ilaç metabolizmasındaki rolü sınırlıdır.
3- CYP2C:
Bu grupta 4 enzim bulunmaktadır.
4- CYP2D6:
İki formu vardır.
5- CYP2E1:
Etanol ile indüklenen önemli bir enzimdir.
CYP3A4 enzimi ilaçların önemli bir bölümünü metabolize eder. Karaciğer dışında gastrointestinal sistemde de bulunur. GİSde bulunması siklosporin gibi bazı ilaçların biyotransformasyonunu önemli ölçüde etkiler.
Genel olarak ilaç biyotransformasyonunu etkileyen en
önemli etkenler şunlardır:
1- Genetik polimorfizm,
2- Etkileşmeler,
3- Hastalıklar,
4- Yaş.
Bu faktörler; klinik etkinlik, farmakolojik etkiler ve
toksisiteyi de değiştirebilmektedir.
Genetik Polimorfizm
1- Hızlı metabolize ediciler:
Bu olgularda enzim aktivitesi yüksektir ve ilaçlar hızla metabolize edilerek
atılırlar. Bu grupta yan etkiler de daha az izlenir.
2- Yavaş metabolize ediciler:
Bu olgularda enzim aktivitesi düşüktür ve yan etkilere daha duyarlıdırlar.
Polimorfizm etnik farklılıklar gösterebilir. Örneğin; Kafkas ırkında 2C19 %3-5 oranında, Asya'da %18-20
oranında inaktiftir.
Eş Zamanlı Birden Fazla İlaç Kullanımı
İlaçların biyotransformasyonu, metabolizmadan sorumlu enzimlerinin indüksiyonu ve inhibisyonu ile değişir. İndüksiyon sonucu ilacın metabolizması
artarken kan düzeyi düşer. İnhibisyon sonucu ise bunun tersine metabolizma azalır ve kan düzeyi yükselir. Gıdalarla da inhibisyon ve indüksiyon olabileceği
unutulmamalıdır.
İndüksiyon
enzim sentezinde artma şeklinde olur. Buna bağlı olarak bu enzimle metabolize olan ilacın biyotransformasyonu artar. Böylece düzeyi de azalır.
Tüm enzimler aynı anda indüklenmez. Örneğin;
rifampisin, fenitoin ve karbamazepin, CYP3A4'ün
güçlü indükleyicileridir. Sonuçta; siklosporin, oral
kontraseptifler, varfarin, haloperidol ve olanzapin vb. gibi birçok ilacın klirensleri klinik açıdan önemli ölçülerde artar. Klinik etkiler azalır. Oral kontraseptiflerin etkinliği kaybolabilir. Bu nedenle söz konusu ilaçların dozu arttırılmalıdır.
Bilindiği gibi polisiklik aromatik hidrokarbonlar; sigara, doğrudan kömürde pişmiş etler veya çeşitli çevre kirletici maddelerde bulunurlar. Bunlar CYP1A2'nin indükleyicisidirler. Buna örnek olarak sigara ile olanzapin klirensi değişimi verilebilir. Olanzapinin klirensi, sigara içenlerde %40 oranında artar. Bu değişim doz ayarlaması gerektirir. Ayrıca bunun tersi de geçerlidir. Olanzapinle stabilize olan ve sigara içen biri sigarayı bırakınca olanzapin toksistesi ortaya çıkabilir.
2E1 indüklendiğinde asetaminofen metabolizmasındaki rolü artar. Metabolitleri glutatyon tarafından
detoksifiye edilir. Böyle bir indüksiyonla alkol ve asetaminofenin glutatyon düzeyini düşürmesi de eklendiğinden hepatotoksik etki artar. Disülfiram, CYP2E1'in güçlü bir inhibitörüdür. Bu özelliği ile fetal halotan hepatitine neden olabilir
İnhibisyon:
İ
ndüksiyonun tersine, enzim inhibisyonu hızla oluşur. Buna bağlı olarak kan düzeyi hızla yükselir ve ana molekülün farmakolojik etkileri artar. İnhibisyonun klinik önemi, ilacın konsantrasyonuna ve hasta ile ilgili değişik etkenlere bağlıdır. Bazı
durumlarda inhibisyona bağlı olarak, olgu yavaş metabolize edici hale gelebilir.
Greyfurt suyunun içilmesinin ardından, felodipin ve terfenadin metabolizması güçlü bir şekilde inhibe olur. Terfenadin metabolizmasının engellenmesi ile ilacın kardiyotoksik metabolitleri birikir. Ayrıca ketakonazol, kinidin vb. birçok ilaçla da tehlikeli etkileþmeler olabilir. Literatürde greyfurt suyu ile terfenadin etkileşmesine bağlı ölüm bildirilmiştir. Bu nedenle terfenadin bazı ülkelerde piyasadan çekilmiştir.
Terapötik aralığı dar olan ilaçlarda toksisite olasılığı artar. Örneğin makrolidler, özellikle de eritromisin, P450 enzimleri ile metabolit kompleksi oluşturur. Eritromisin CYP3A4 ile N-demetile olarak enzimle stabil bir kompleks oluşturur. Bu durum metabolik yolu değişen ilaçlarda sorun olmaz. Örneğin teofilin 3A4 ile metabolize olur. Bu yol
kapandığında teofilin metabolizması CYP1A2 yoluna döner. Eritromisin bu yolu inhibe etmez. CYP1A2 enzim aktivitesi, bireyler arasýnda önemli ölçüde değişiklik gösterir. Enzim aktivitesi düşük
olanlarda etkileşmenin klinik önemi artar
Hastalıklar
Karaciğer işlev bozukluğu, bozukluğun şiddetine bağlı olarak ilaçların biyotransformasyonunu azaltır. Hepatit, alkolik siroz, biliyer siroz, hepatokarsinoma karaciğer işlevini bozan önemli hastalıklardır. Her hastalık enzim aktivitesini aynı şekilde etkilemez. Enzim aktivitesi azalabileceği gibi artabilir de. Örneğin hepatik siroz, CYP1A2 ve CYP2E1 düzeyini azaltır. Hepatokarsinoma bu enzimleri etkilemez. Karsinomada CYP3A4 düzeyi azalır. Ancak bu azalma çok fazla değildir. Yine karsinomada CYP2C düzeyleri artabilir.
Gıda Etkileşmeleri
Mustard ailesinden (patlIcan, brokoli, lahana, brüksel lahanasI) gIdalar ve doğrudan kömür ateşinde pişmiş etler, sitokrom P450 1A2 (CYP1A2) enzimini indükleyerek bu enzim ile metabolize olan ilaçların kan düzeyini düşürürler. Bu indüksiyonun indol-3-karbinol aracılığı ile olduğu bilinmektedir. Greyfurt suyu; 1A2, 2A6 ve 3A4'ün güçlü inhibitörüdür. Barsak duvarında 3A4'ü daha fazla etkilemektedir. Bu inhibisyonun greyfurt içinde bulunan furanokumarine bağlı olduğu düşünülmektedir. Bu inhibisyonlara bağlı olarak da bu enzimle metabolize olan ilaçlarla etkileşir. Bu etkileşme karbamazepin, kafein, midazolam, triazolam, etinil estradiol, lovastatin, kalsiyum kanal blokerleri, proteaz inhibitörleri ve siklosporin ile klinik açıdan önemli ölçüde gerçekleşir.
SiTOKROM P450 ENZiM SiSTEMi VE ANTiDEPRESANLAR
Enzim inhibisyonunun derecesi, dolayısı ile de etkileşmenin derecesi enzim düzeyi ile doğrudan bağlantılıdır. Örneğin fluoksetin ve paroksetin 2D6'nın güçlü bir inhibitörüdür. Ancak genetik olarak bu enzimi yetersiz olanlarda veya olmayanlarda önemli bir etki izlenmemektedir.
Fluoksetin
Fluoksetin ve major metaboliti olan norfluoksetin
CYP2D6'nın potent inhibitörleridir. CYP2D6'nın substratı olan desipraminin kan düzeyi, terapötik dozlarda fluoksetin alan normal gönüllülerde 4 kata dek artış göstermektedir. Fluoksetin CYP2C ve 3A4'ü de orta derecede inhibe eder. Bu inhibisyonların klinik önemi açık değildir. Fluoksetin kullanımı sonucunda; 2C9 ile metabolize olan fenitoin, 2C19 ile metabolize olan diazepam ve 3A4 ile metabolize olan alprazolamın kan düzeylerinde artışlar bildirilmiştir.
Fluvoksamin
CYP1A2'nin potent bir inhibitörüdür. Bu enzim üzerinde güçlü etkisi olan tek antidepresandır. CYP2C19 ve 3A4 üzerinde ise orta derecede etkisi vardır. CYP1A2 ile metabolize olan ilaçlar fluvoksamin ile eş zamanlı kullanıldıklarında kan düzeyleri belirgin olarak yükselir. Örneğin klozapin, teofilin, kafein, klomipramin ve varfarin düzeyleri önemli ölçüde artar ve doz ayarlaması gerekir. Etkileşmeye bağlı olarak kafeinin yarı ömrü 31 saate çıkar. Teofilin klirensi üç kata dek azalır. Parasetamol ve propranolol düzeylerindeki artışlar ise daha yüksektir ve bunların sık kullanılan ilaçlar oldukları unutulmamalıdır.
TEŞEKKÜRLER :) :)
Full transcript