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gen P-53

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by

karla rivas

on 11 April 2013

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Transcript of gen P-53

Proyecto Metodologia de la Investigación GEN P-53 conclusión El gen p53 fue descubierto en 1979 y ha emergido como uno de los genes relacionados al cáncer más importantes hasta la fecha. Este gen, encontrado en la cromosoma 17. Los genes controlados por p53 se encuentran involucrados en la división y la viabilidad celular. Como otros supresores de tumor, la proteína p53 funciona para prevenir el crecimiento celular descontrolado, interactúa directamente con el ADN. Cuando el daño al ADN o otros insultos celulares son detectados, p53 tiene el poder de causar muerte celular o apoptosis. Las mutaciones que inactivan p53 pueden ser adquiridas durante la vida del individuo (mutaciones esporádicas) o pueden ser heredadas. Una introducción al p53 Desarrollo tal vez lo más interesante de la historia de este gen, es el hecho de que toda la información acumulada en poco más de un cuarto de siglo ha logrado trascender los conceptos académicos y la teoría básica para modificar el pensamiento clínico y reasumir el manejo de la oncología humana. DE LA TEORÍA A LA PRÁCTICA En conclusión, p53 no es más que el reflejo de cómo la ciencia, y de hecho la civilización en su conjunto, consisten en una serie de pequeños progresos, cada uno de los cuales se alza sobre los alcanzados anteriormente. Este maestro y guardián del genoma seguirá dando de qué hablar, porque su acción es muy polifacética y dependiendo de las condiciones funcionales fomentará la salud o la enfermedad. El gen p53 o tp53, también llamado el "guardián del genoma", se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17 y codifica un factor de transcripción nuclear de 43.7 KDa. Su nombre hace referencia a su masa molecular, corre como una proteína de 53 KDa en un SDS-PAGE (sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis. Esta diferencia se debe a la gran cantidad de residuos de prolina que contiene p53, lo que la hace migrar más lentamente en un SDS-PAGE, haciendo que parezca más pesada de lo que realmente es.
Resulta esencial para inducir la respuesta de la célula ante el daño del ADN, deteniendo el ciclo celular en caso de mutación. El gen p53 es un gen supresor tumoral que desempeña un papel importante en apoptosis y control del ciclo celular. Un p53 defectuoso podría permitir que las células anormales proliferen dando por resultado cáncer (alrededor de un 50 % de todos los tumores humanos contienen mutaciones en p53) ESTRUCTURA Presencia de un intrón muy grande (10, 6,1, 6,2, 6,5, 7,7 KB para el hombre) en el extremo 5' del gen. Su significación biológica es totalmente desconocida actualmente.
El exón 1 es siempre no-codificante. Se ha demostrado que esta región podría formar una estructura estable de lazo que une firmemente al alelo p53 silvestre pero no al alelo p53 mutante. Esta unión inhibe específicamente la traducción del mRNA p53 y podría proporcionar los medios para el control del nivel de la proteína p53 en la célula.
La distribución de intrones entre estos cinco genes es similar. Los intrones varían de tamaño pero se dividen en el gen de una manera muy similar, a excepción del intrón 6 que está ausente.
La proteína p53 es una fosfoproteína formada por 393 aminoácidos y 3 dominios:
Un dominio de activación de factores de transcripción.
Un dominio que reconoce la secuencia específica del ADN (dominio central).
Un dominio carboxilo-terminal (C-).
El 80% de las mutaciones puntuales de p53 que se detectan en los cánceres humanos están localizadas en el dominio de unión a ADN de la proteína

Funciones El factor de transcripción p53 tiene varias funciones importantes: Detención del ciclo celular en el punto de control G1/S o G2/M mediada por p53, cuando se reconoce el daño en el ADN, para evitar su replicación. Puede considerarse la respuesta principal cuando se produce daño en el ADN. La detención del ciclo celular en la transición G1/S se debe a la transcripción dependiente de p53 del inhibidor de CDKs denominado CDKN1A/p21. p21 inhibe los complejos CDK-ciclina y evita la fosforilación de pRb, de manera que el factor de transcripción E2F permanece inactivo, y se impide la progresión de la célula hacia la fase S. Esta "pausa" en la progresión del ciclo celular da tiempo a reparar los daños producidos en el ADN. Activación de enzimas de reparación del ADN para corregir los daños detectados. Uno de sus genes diana transcripcionales, p53R2, codifica para una reductasa de ribonucleótidos, que es importante en la replicación y reparación del ADN. p53 también interacciona directamente con la endonucleasa AP y la ADN polimerasa que están implicados en la reparación por escisión. p53 también induce ciertas proteínas, como GADD45 (por growth arrest and DNA damage) que colaboran en la reparación del ADN. Si el daño se repara correctamente, p53 estimula la síntesis de Mdm2, activando su autodestrucción y la progresión en el ciclo celular. Si el daño no puede ser reparado, la célula puede entrar en apoptosis o en senescencia, ambos inducidos por p53 Entrada en senescencia es una parada permanente en el ciclo celular, caracterizada por cambios específicos en la morfología y en la expresión génica, que la diferencian de la quiescencia o parada celular reversible. La entrada en senescencia requiere la activación de p53 y/o pRb y la expresión de mediadores como inhibidores de CDK, y suele ser irreversible. Los cambios que se producen no se comprenden aún en su totalidad, pero parecen implicar modificaciones epigenéticas de la cromatina, como la formación de bloques de heterocromatina en diferentes loci, como los genes activadores de la proliferación regulados por E2F. Como todas las respuestas mediadas por p53, la entrada en senescencia puede inducirse por la presencia de diferentes tipos de estrés, como hipoxia, acortamiento de los telómeros o señalización oncogénica. Activación de la apoptosis es el último mecanismo protector, si el daño en el ADN es irreparable, para evitar la proliferación de las células que contienen ADN anormal. p53 activa la expresión de genes pro-apoptosis, como BAX o PUMA. Sin embargo, no está claro cómo decide la célula si debe reparar su ADN o entrar en apoptosis. Parece que p53 presenta mayor afinidad por los promotores de los genes de reparación del ADN que por los promotores de los genes pro-apoptosis, de manera que primero se activa la reparación del ADN. Pero si ésta no es efectiva y p53 continúa acumulándose, se activarían los genes pro-apoptosis.
En resumen, p53 enlaza los procesos de daño en el ADN con reparación, parada en el ciclo celular y apoptosis. Es por ello que recibe el nombre de "guardián del genoma". Si una célula pierde la función de p53, el daño en el ADN no se repara, se acumula en las células hijas y éstas entran directamente en la ruta hacia la tumorigénesis Mecanismos de regulación La concentración celular de p53 debe estar fuertemente regulada, ya que aunque puede suprimir tumores, el alto nivel de p53 puede acelerar el proceso del envejecimiento por apoptosis excesiva. El regulador principal de p53 es Mdm2, que puede accionar la degradación de p53 por el sistema de ubiquitinación. Mdm2 se actúa directamente sobre p53 en el núcleo (por unión y enmascaramiento del dominio de activación trascripcional de p53) e indirectamente en el citoplasma (marcando p53 para su ubiquitinización y degradación). Por esta razón en células sanas p53 tiene una vida media corta (20 min). La expresión de Mdm2, a su vez, está regulada por p53 de forma que se mantengan los niveles de p53 bajos una vez se ha reparado el daño celular. Enfermedades en la que está implicado el gen p53 Síndrome de Li-Fraumeni
Enfermedad hematológica
Cáncer de piel
Cáncer de mama
Cáncer de cabeza y cáncer de cuello
Cáncer de pulmón
Cáncer de esófago
Cáncer de hígado
Cáncer gástrico
Cáncer colorrectal
Cáncer de vejiga
Cáncer cervical
Carcinoma de ovario
Cáncer de próstata
Glioblastoma
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