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세척 밸리데이션 (Cleaning Validation)

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by

혜리 문

on 24 October 2016

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Transcript of 세척 밸리데이션 (Cleaning Validation)

세척 밸리데이션 (Cleaning Validation)
오송 3공장 QC 팀 문혜리
목차
1. 목적

2. 검증 방법 및 검체 채취 절차

3. 허용 기준

4. 재 밸리데이션
목적
기계 및 설비 등의 잔류물 (전 작업 의약품, 세척제 등) 이
적절하게 세척
되었는지를 검증

의약품과
직접 접촉하는 기계 및 설비 표면
에 대하여 실시

제품의 마지막 배치 제조 후 장비의 세척 절차가
이전 제조 제품의 잔류물, 세척제 잔류물
및 미생물을 설정된 허용 기준 아래로 일관되게 제거할 수 있는지 확인하기 위함

1. 육안 검사
2. 스왑 검체 채취
3. 린스 검체 채취
4. 미생물 시험 검체 채취
5. 허용 기준
육안 검사 방법
목적

세척제 잔류물 또는 건조된 제품의 흔적에 대한 청결도를 육안으로 확인
육안 검사 시
“세척하기 힘든”
구역을 중점적으로 확인

허용 기준

육안으로 장비 표면 검사 시 물방울 또는 이전 제품의 어떠한 흔적도 발견되지 않아야 한다.

스왑 검체 채취 방법
목적

장비의 세척하기 힘든 부분을 스왑하여 잔류물의 수준을 확인

- Swab : 멸균된 바닥 검체 채취 장비
나무, 말려진 종이 또는 플라스틱의 작은 막대기 끝에 작은 덩어리의 면화가 감겨진 형태
대체로 15 cm 정도의 길이
한 장 또는 두 장의 종이 또는 플라스틱 케이스에 멸균된 상태로 포장
스왑 검체 채취 방법
절차

세척 및 육안 검사를 수행하여 장비의
청결함
이 검증 된 후,
용매로 전 처리된 스왑을 가지고 스왑 샘플링 방법에 따라 검체를 채취

검체 채취 위치 선정

장비의 제품 접촉 부분 중
가장 세척하기 어려운 부분
을 스왑 검체 채취
지점으로 선정해야 한다.
<Swab Sampling Method>
린스 검체 채취 방법
목적

린스 검체를 채취하여 세척제 잔류물 값을 확인하는 것

절차

- 마지막 헹굼 (Rinsing) 단계에서 TOC 바이알에 약 30 mL 의 검체를 채취
- CIP System에 의해 세척되는 장비는 최종 헹굼 단계에서 샘플포트를 통해
헹굼수 채취
- 수동 세척 대상 부위의 경우 제품 접촉 부위를 세척 절차서에 따라 린스 액으로
헹굼
- 최종 헹굼액에서 검체를 채취하고 세척제를 분석

미생물 시험을 위한 검체 채취 방법
목적

미생물 시험을 위한 검체를 채취하여 미생물 증식을 확인
(Tools : Quanti Swab)
미생물 시험을 위한 검체 채취 방법
세척 완료 후 육안 검사를 수행하여 장비의 청결함을 검증한 뒤,
‘스왑 샘플링 방법’
에 따라 미생물 시험을 위한 검체를 채취
(스왑 채취 면적 :
25 (5 x 5) cm²
)

검체 채취한 표면은 70 % ethanol 로 닦아낸 후 표면에
이물이 없는지, 물기가 없는지 확인

미생물 시험자는 총 호기성 미생물 수, 총 진균 수 시험, 특정 미생물 시험을 진행
미생물 시험을 위한 검체 채취 방법
총 호기성 미생물 수 시험 (TAMC)

CV 스왑 샘플인 경우, 검액에서 30 mL 를 사용하여 시험을 수행


구경 0.45 µm 의 membrane filter 를
준비하고 진공 매니폴드 위에 놓는다.


검액 조제 : CV 스왑 샘플인 경우, 스왑액 전량을 SCPB 90 mL 에 넣어 검액을 조제
미생물 시험을 위한 검체 채취 방법
총 호기성 미생물 수 시험 (TAMC)


필터를 희석액 50 mL 을 진공 펌프를
이용하여 검액이 필터를 통해 완전히
빠질 때까지 걸러준다.


높은 균수가 예상되는 샘플은 적절한 양을 사용하여 시험을 진행

희석액 50 mL 를 사용하여 세정 여과
멸균된 핀셋을 사용하여 필터를 집어 배지 표면에 접종
(필터와 배지 표면 사이에 공기방울이 생기지 않도록 주의)

30 ~ 35 ℃ 에서 5일간 배양

CV 스왑 샘플인 경우, 결과값은 멤브레인 필터에서 발견된
균 집락수에 3을 곱하여 산출

희석액을 사용하여, 동일한 방식으로 음성 대조군 시험을 실시

- 총 진균수 시험 (TYMC) 동일하게 시험


미생물 시험을 위한 검체 채취 방법
총 호기성 미생물 수 시험 (TAMC)
미생물 시험을 위한 검체 채취 방법
특정 미생물 시험
CV 스왑 샘플인 경우, 검액에서 30 mL 를 사용하여 시험을 수행

전배양

- 진공매니폴드에 펀넬을 장착한 후 검액을 여과


- 필터를 핀셋으로 집어 90 mL TSB 에 넣는다.

- 30 ~ 35 ℃ 에서 18 ~ 24 시간 동안 배양

미생물 시험을 위한 검체 채취 방법
특정 미생물 시험 -
Escherichia coli
시험
- TSB 배양액을 흔들어 잘 섞어준 후, 1 mL 를 취하여
MCB 100 mL 에 넣는다.

-
42 ~ 44 ℃ 에서 24 ~ 48 시간 동안 배양
- MCB 배양액을 접종 루프를 이용하여 MCA 표면에
스트리킹
-
30 ~ 35 ℃ 에서 18 ~ 72 시간 동안 배양

- 배양 후, MCA 표면에 균의 생장이 보이는지 확인
(균의 생장이 보이면
Escherichia coli
양성으로 판정)
미생물 시험을 위한 검체 채취 방법
특정 미생물 시험 -
Salmonella typhimurium
시험
- TSB 배양액을 흔들어 잘 섞어준 후, 0.1 mL 를 취하여 RVSE
broth 10 mL 에 넣는다.

-
30 ~ 35 ℃ 에서 18 ~ 24 시간 동안 배양
- RVSE 배양액을 접종 루프를 이용하여 XLD 표면에
스트리킹
-
30 ~ 35 ℃ 에서 18 ~ 48 시간 동안 배양
- 배양 후, XLD 표면에 균의 생장이 보이는지 확인
(중심부의 흑점의 유무에 관계 없이 충분히 증식한 빨간색 집락이 보이면
Salmonella typhimurium
양성으로 판정)
스왑 검체 채취 방법
* 스왑 채취 면적 :
100 (10 x 10) cm
²

(스와빙 용매는 Milli-Q water 사용)
주성분 잔류량
Visually Clean (육안 관찰 기준) : 4 µg/cm²
10 PPM (General Limit) (일반 한도 값) : 1.2254 µg/cm²
Dose (치료 용량 기준) : 24.0518 µg/cm²
Toxicity (독성자료 기준) : 0.1614 µg/cm²
Final Acceptance Criteria (최종 허용 기준) : 0.1614 µg/cm² (16.14 µg/100cm²)

- 육안 관찰 기준 : 육안 확인 시 깨끗함의 기준은 4 µg/cm² 를 허용 기준으로 사용
- 독성 자료 근거 기준이 육안 관찰 기준, 10 ppm 기준 및 치료 용량 기준보다 더
낮으므로 0.1614 µg/cm² 을 스왑 한도로 고려

세척제 잔류량

세척제 잔류량에 대한 허용 기준은 세척제 농도와 TOC
함량간의 연관성 검증 결과에 근거하여 수립

- Auto Cleaning / Alkaline (자동 세척 / 알칼리) :
228 ppb
- Manual Cleaning / Neutral (수동 세척 / 중성) :
680 ppb

미생물 시험

Total Aerobic Microbial Count (총 세균 수) :
1000 CFU/g

Total Yeast and Molds Count (총 진균 수) :
100 CFU/g

Pathogens (특정 미생물) :
Absent (없음)

미생물 시험 허용 기준 설정 근거
- (경구용) 제품에 허용되는 미생물 수준 :

TAMC : ≤ 1000 CFU/g
TYMC : ≤ 100 CFU/g

미생물 시험 허용 기준 설정 근거
ex)
최소 제조 배치 사이즈 :
12.5 kg

제품 접촉 표면적 (칭량, 과립, 타정, 코팅 및 포장 장비의 누적 면적) :
2416654.35 cm²

총 샘플 표면적 :
25 cm²

(스왑 면적)
표면적 당 한도

ex) 따라서 스왑 면적당 한도는
- TAMC :
129.31 CFU/25 cm²
- TYMC :
12.93 CFU/25 cm²

배치 사이즈, 표면 적을 고려하여 미생물에 대하여 계산된 한도는
129.31 CFU/25 cm², 12.93 CFU/25 cm²
이나
안전성을 고려하여 측정 한도는


TAMC :

100 CFU/25 cm²

TYMC :

10 CFU/25 cm²

미생물 시험 허용 기준 설정 근거

다음과 같은 상황 발생 시 세척 밸리데이션이 재 수행

재질의 변경 / 접촉 장비의 표면 또는 장비에 대한 모든 변경

세척제의 변경

표준 세척 절차의 변경

제품의 조성 변경

미지의 오염 물질 발생 시

재 밸리데이션
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