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ANTIPARASITÁRIOS

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by

Daniel Pires

on 25 February 2016

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Transcript of ANTIPARASITÁRIOS

ANTIPARASITÁRIOS
FARMACOLOGIA
Tripanomicidas
CICLOS
ESQUEMAS DE CICLOS DE VIDA E
MECANISMO DE AÇÃO
DOS PRINCIPAIS FÁRMACOS

DOS PARASITAS
PROTOZOÁRIOS
Leishmanicidas
Toxoplasmicidas
Formas de tratamento
Anti-maláricos
Tratar a forma aguda: agentes esquizonticidas sanguíneos, produzindo cura supressiva ou clínica. Agem nas formas eritrocíticas do plasmódio;
Cura radical: erradicam os parasitas P.vivax e P.ovale no fígado;
Mapa Conceitual
HELMINTOS
Principais fármacos utilizados no
controle de doenças infecto parasitárias
provocadas por protozoários e helmintos

Quimioprofilaxia: bloqueiam a ligação entre o estágio exoeritrocítico e o estágio eritrocítico, evitando as crises de malária. A prevenção das manifestações clinicas pode ser efetuada pelos fármacos quimioprofilaticos que destroem os parasitas quando eles emergem do fígado.
Evitar a transmissão: destruir gametócitos, mas raramente usados para essa função.
Formas de tratamento
Anti-maláricos
Anti-maláricos
Anti-maláricos
ARTEMISININA E DERIVADOS
Os derivados apresentam melhor potência e disponibilidade e por isso substituíram o uso da artemisinina.
Mecanismos de ação
A atividade da artemisinina e de seus derivados resulta da cisão redutora da ponte peróxido pelo ferro do heme reduzido, que é produzido no interior do vacúolo digestivo do parasito, durante sua digestão da hemoglobina. Além da formação dos adutos heme tóxicos, a própria artemisinina ativada poderá gerar radicais livres que alquilam e oxidam proteínas e lipídeos nos eritrócitos parasitados.;

- ação rápida;
- rápidos processos de depuração parasitaria e resolução de febre;
-3 a 4 ciclos (6-8 dias) de tratamento para remover todos os parasitos da corrente sanguínea;
-baixa toxicidade;
ARTEMISININA E DERIVADOS
Farcamocinética
- formuladas para admin.oral, intramuscular, intravenosa e retal;
- biodisponibilidade oral é 30%;
- ligação a proteína plasmática de 43-82%;
- metabolizados e convertidos a diidroartemisinina, com meia vida de 1 a 2 horas;
- Admin. repetida: CYP's 2B6 e 3A4, com aumento de depuração em 5 vezes.
Usos terapêuticos
-melhor eficiência e melhor perfil de segurança que a quinina;
- capacidade limitada de erradicar o parasita (uso complementar);
- meia-vida curta, não sendo usada para a quimioprofilaxia
ARTEMISININA E DERIVADOS
Toxicidade e contra indicações
-Não se atribuiu alterações neurológicas sistemáticas ao tratamento em pacientes com > 5 anos;
- apresentar redução na contagem de reticulocitos e neutrófilos;
- 1 em cada 3000 apresenta alergia;
- não é aconselhado para o tratamento para crianças menores de 5kg e durante o primeiro trimestre de gravidez
DIAMINOPIRIMIDINAS
Têm sido usadas como tratamento primário para a malária não complicada por P.falciparum resistentes a cloroquina.
PIRIMETAMINA
Mecanismos de ação
- esquizontocida sanguíneo de ação lenta, resultante da inibição da biossíntese do folato no Plasmodium;
- As 2,4-diaminopirimidinas inibem, de forma mais potente, a diidrofolato redutase plasmódica, quando comparadas as enzimas dos mamíferos;
Sinergismo - pirimetamina e as sulfonamidas
Inibição de duas etapas metabólicas fundamentais na biossíntese do folato:
- utilização do acido p-aminobenzóico para a síntese de acido diidropteróico, catalisada pela diidropteroato sintetase e inibida pelas sulfonamidas (a presença de acido p-aminobenzóico ou folato na dieta pode afetar a resposta terapêutica aos antifolatos);

- redução do diidrofolato e tetraidrofolato, catalisada pela diidrofolato redutase e inibida pela pirimetamina;

DIAMINOPIRIMIDINAS
Farmacocinética
- admin oral a pirimetamina é lenta, mas completamente absorvida, alcançando níveis plasmáticos máximos em 2-6h;
- composto é distribuído nos tecidos e se encontra 90% ligado a proteínas;
- lentamente eliminada do plasma com meia vida de 85-100h. concentrações supressoras persistem no sangue durante 2 semanas (p/ cepas responsivas);
- pirimetamina penetra no leite materno;
A combinação pirimetamina-sulfadoxina não é mais recomendada para o tratamento da malária não complicada ou para a quimioprofilaxia, devido à crescente resistência ao fármaco
Usos terapêuticos:
Toxicidade e contraindicações
- doses antimaláricas de pirimetamina causam toxicidade mínima, exceto nos casos de exantemas ocasionais e hematopoiese reduzida;
- doses excessivas podem causar anemia megaloblástica (deficiência de folato) que responde à retirada do fármaco ou tratamento com acido folínico;
- é teratogênica em animais e em associação pode causar defeitos ao nascimento;
TETRACICLINAS e OUTROS AGENTES ANTIBIÓTICOS
-derivados do Streptomyces;
-tetraciclina, doxiciclina, clindamicina, lincosamida;
- esquizonticidas sanguíneos de ação lenta que podem ser utilizados isoladamente para quimioprofilaxia a curto prazo, em áreas com resistência à cloroquina e à mefloquina;
Amebicidas, Giardicidas
e Tricomonicidas
Amebicidas, Giardicidas
e Tricomonicidas
METRONIDAZOL
Histórico
Em 1953 a partir do azomicina
(2-nitromidazol) começaram a síntese de muitos nitroimidazóis.

2-nitromidazol

METRONIDAZOL
1-beta-hidroxietil-2-metil-5-nitroimidazol

Alta atividade contra protozoários, T. vaginalis e E. histolytica
Atividade Triconomida relatada em 1960 e posteriormente atividade contra bactérias
METRONIDAZOL
Pró-fármaco, necessitando ativação redutiva;
Toxidade seletiva a microrganismos anaeróbios decorrente do metabolismo energético;
A fermentação oxidativa de cetoácidos ao exemplo do piruvato, fornece elétrons para ativar o fármaco;
Ferrodoxina, doando elétrons de modo catalítico;

Mecanismo de Ação
METRONIDAZOL
Farmacocinética
Administração: Oral, intravenosa, intravaginal e tópica
Absorção de 0,25~4H
Meia vida 8h
Fígado principal local de metabolismo, com eliminação pela urina
Hidroximetabólito, metabólito com atividade antitricomona

METRONIDAZOL
Uso Terapêutico
Cura infecções vaginais por T. vaginalis em mais de 90% dos casos;
Regime de 2g, em dose única em 7 dias;.

Via venosa, com uma dose de ataque de 15mg/kg e 6h depois uma de manutenção de 7,5mg/kg;
Ainda não está aprovado para tratamento de giardíase nos EUA.

ANFOTERICINA B
Histórico
Pertence a uma família de 200 compostos macrolídios poliênicos com atividade antifúngica;

Possuem de 4 a 7 ligações duplas conjugadas, um éster cíclico interno, pouca hidrossolubidade e toxidade considerável.
ANFOTERICINA B
Macrolídeo heptaenico, que contem sete ligações duplas conjugadas na posição trans e uma 3-amino-3-6-didesoximanose (micosamina) ligada ao anel principal por uma ligação glicosídica



Macrolídeo heptaenico, que contem sete ligações duplas conjugadas na posição trans e uma 3-amino-3-6-didesoximanose (micosamina) ligada ao anel principal por uma ligação glicosídica

ANFOTERICINA B
Administração
Comercialmente há quatro apresentações:

C-AMB: em pó, com alta disponibilidade sanguínea.

ABCD: Dispersão coloidal, com baixa disponibilidade e chances de induzir febre

L-AMB: Forma lipossomal, envolta por vesículas e fornecida em pó liofilizado. Com a mesma biodisponobilidade da C-AMB, com taxa de toxidade mais alta.

ABLC: Complexo lipídico, usado por intravenosa, biodisponibilidade baixa, muito eficaz, forma mais cara e com reação de infusão quase nula .

ANFOTERICINA B
Mecanismo de Ação
Atividade antifúngica e antiprotozoótica(Leishmania Brasiziliensis e Naegleria Fowleri )dependente da porção esterol, aumentando a permeabilidade da membrana
As propriedades farmacocinéticas dependem de cada preparado, 90% liga-se as proteínas do plasma, com pouca excreção na urina.
QUINOLINAS
Mais promissora de um grupo de aminoquinolinas;
Hidroxicloroquina é essencialmente equivalente.
CLOROQUINA
Mecanismos de ação
CLOROQUINA
interfere na detoxificação do heme;
concentra-se nos vacúolos digestivos do Plasmodium  se liga ao heme e impede sua captura  lesão oxidativa das membranas, proteases digestivas e outras biomoléculas críticas.
OBS: foi visto resistência em formas eritrocíticas assexuadas do P. falciparum e P. vivax;
http://es.paperblog.com/25-de-abril-dia-mundial-de-la-malaria-524782/

CLOROQUINA
Usos terapêuticos
Altamente eficaz contra as formas eritrocíticas dos P. vivax, P. ovale, P. falciparum, P. malariae e P. knowlesi;

substituição por terapia de combinação – P. falciparum;

ação gametocitocida nas 4 principais espécies;

não apresenta atividade contra hipnozoítos latentes de P. vivax e P. ovale.

desaparecimento da febre em 24-48 horas.

Farmacocinética
CLOROQUINA
Bem absorvida a partir do TGI e rapidamente assimilada a partir de locais de injeção intramuscular ou subcutânea;

pico em 3-5 horas;

até 60% liga-se às proteínas plasmáticas;

extensa ligação com os tecidos  meia vida terminal de 30-60 dias

biotransformação por CYP hepáticas  desetilcloroquina e bisdesetilcloroquina.


CLOROQUINA
Toxicidade e efeitos adversos
Irritação GI, cefaleia, distúrbios visuais e urticária;

confusão mental, convulsões, erupções liquenóides da pele, embranquecimento dos cabelos, alargamento do complexo QRS e anormalidades na onda T;

hemólise e discrasias sanguíneas;

toxicidade aguda em terapêutica parenteral.


Anti-maláricos
QUININA
Principal alcalóide da cinchona;

Quinidina é um enantiômero mais potente e mais tóxico, além ser a forma IV preferida.


QUININA
MECANISMOS DE AÇÃO
Ação contra formas eritrocíticas assexuadas;

impede a detoxificação do heme;

mais tóxica e menos eficaz que a cloroquina;

tratamendo de escolha para cepas resistentes de P. falciparum;

cepas da Ámerica do Sul e Sudeste Asiático já se tornaram resistentes.


QUININA
FARMACOCINÉTICA
Prontamente absorvida por via oral (>80%) ou intramuscular;

é alterada de acordo com a gravidade da infecção: ↑ gravidade  ↑ glicoproteína ácida α1  ↓fração de quinina livre  meia-vida aumentada de 11 para 18 horas;

nível plasmático máximo em 3-8 horas;

seu principal metabólito, 3-hidroxiquinina, tem alguma atividade antimalárica.


TOXICIDADE E EFEITOS ADVERSOS
Tríade de toxicidades:

cinchonismo (tinido, surdez para altas frequências, distúrbios visuais, cefaleia, disforia, náuseas, vômitos e hipotensão postural)

hiperinsulinemia e hipoglicemia

hipotensão

Dor abdominal, diarreia, manifestações cutâneas e cardiovasculares, hemólise e asma.

MEFLOQUINA
Mais eficaz de um grupo de metanóis 4-quinolínicos;

Enantiômero (-) está associado a efeitos adversos sobre o SNC.

MECANISMO DE AÇÃO
MEFLOQUINA
Esquizonticida sanguíneo altamente eficaz;

ação semelhante à cloroquina e quinina;

na presença de P. falciparum resistentes pode ser associada à artemisinina;

deve ser reservada para a prevenção e tratamento por P. falciparum e P. vivax;

especialmente útil como agente quimioprofilático.


FARMACOCINÉTICA
Administrada por via oral e rapidamente absorvida;

preparações parenterais causam graves reações locais;

nível plasmático máximo em cerca de 17 h;

meia-vida entre 13-24 dias;

excreção principalmente por via fecal.

TOXICIDADE E EFEITOS ADVERSOS
Sinais neuropsiquiátricos e sintomas sifnificativos em 10% dos pacientes;

náuseas, vômitos e tonturas;

convulsões, confusão mental, psicose aguda e vertigem incapacitante;

aparecem entre a 1ª e 3º dose, geralmente;

teratogênica em roedores;

não deve ser usada com cloroquina.


PRIMAQUINA
Mais potente e menos tóxica de um grupo de 8-aminoquinolinas antimaláricas;

Atua contra os estágios hepáticos primários e latentes;
pode agir como mediadores da oxirredução  espécies reativas de oxigênio e interferência no transporte de elétrons na mitocôndria do parasito;
também exercem ação gametocitocida;
quimioprofilaxia terminal e cura radical das infecções por P. vivax e P. ovale.

MECANISMO DE AÇÃO
Absorção no TGI se aproxima de 100%;
nível plasmático máximo em 3 horas;
meia-vida em torno de 7 horas;
pequena fração é excretada como fármaco original;
principal metabólito, a carboxiprimaquina, é inativo.


FARMACOCINÉTICA
Desconforto abdominal;
hemólise aguda e anemia hemolítica – deficiência de G6PD deve ser resolvida antes do tratamento;
anemia leve, cianose e leucocitose;
hipertensão, arritmias e sintomas relacionados com o SNC;
não deve ser usada por gestantes.
TOXICIDADE E EFEITOS ADVERSOS
BENZONIDAZOL
Mecanismo de Ação

Tripanocidas contra formas tripomastigotas e amastigotas de T. cruzi;
Ativado por uma nitrorredutase mitocondrial dependente de NADH formando radicais aniônicos super-óxido;
Lesões celulares: lesão da membrana, inativação de enzimas e lesão do DNA.

Farmacocinética
Administração oral

Pico de níveis plasmáticos em 3,5h

Baixa concentração plasmática (10-20uM)

<0,5% da dose é excretada na urina

Meia-vida de 3h

Rápida biotransformação, principalmente por efeito de primeira passagem

Uso Terapêutico

Doença de Chagas

Curas parasitológicas em 80% na Chagas aguda

50% na forma crônica

Toxicidade e Efeitos Adversos

As crianças toleram melhor que adultos

Reaçõs de hipersensibilidade

Náuseas e vômitos são comuns

Neuropatia periférica e sintomas GI
Perda de peso em decorrência do uso pode impedir a continuidade do tratamento
PENTAMIDINA
Efeitos em Protozoários

Agente alternativo para o tratamento da leishamaniose cutânea;
Tem sido usada no tratamento da forma visceral, porém outros fármacos menos tóxicos são preferidos;

Mecanismo de Ação

Desconhecido

Agregação ribossômica, inibição da síntese do DNA e de proteínas, inibição enzimática e perda do DNA do cinetoplasto

Farmacocinética
Via parenteral: intramuscular ou intravenosa

Bem absorvida, desaparece do plasma com uma meia-vida aparente de vários minutos ou poucas horas

Pico de concetração plasmática: 1h

Meia-vida de eliminação: muito lenta, durando de semanas a meses

70% do fármaco se liga a proteínas plasmáticas

Não cruza a barreira hematoencefálica

Via parenteral: intramuscular ou intravenosa
Bem absorvida, desaparece do plasma com uma meia-vida aparente de vários minutos ou poucas horas
Pico de concetração plasmática: 1h
Meia-vida de eliminação: muito lenta, durando de semanas a meses
70% do fármaco se liga a proteínas plasmáticas
Não cruza a barreira hematoencefálica

Uso Terapêutico

Alternativa à Anfotericina B e outros fármacos no tratamento da Leishmaniose visceral porém é o menos utilizado e não é usado rotineiramente

Costumava ser usada no tratamento da Leishmaniose cutânea causada por L. tropica

Toxicidade e Efeitos Adversos

Muito tóxica, 50% dos indivíduos exibem algum efeito adverso

Hipotensão, taquicardia e cefaléia

Hipoglicemia, sendo necessário o monitoramento

Nefrotóxica: 25% dos pacientes mostram sinais de disfunção renal

Local da injeção intramuscular pode desenvolver abcessos


PENTAMIDINA
Clindamicina
Efeitos em Protozoários

Encefalite causada por T. gondii

Mecanismo de Ação

A clindamicina se liga exclusivamente à subunidade 50S dos ribossomos e suprime a síntese de proteínas

Farmacocinética
Absorção quase completa após administração oral;
Pico de concentração plasmática: 1h
Distribui-se por muitos líquidos e tecidos, incluindo o osso;
Não são obtidas concetrações significantes no LCR, porém é possível obter concentrações suficientes para tratar a toxoplasmose cerebral;
Ocorre ligação de 90% ou mais em proteínas plasmáticas;
Apenas 10% da clindamicina administrada é excretada de modo inalterado na urina;
Uso Terapêutico

A clindamicina intra-venosa em combinação com pirimetamina e leucovorina é eficaz no tratamento agudo da encefalite causada por T. gondii em pacientes com AIDS.
Efeitos Adversos
Diarréia: 2-20%;
Pode ocorrer o desenvolvimento de uma colite pseudomembranosa;
Pode ser fatal, e é curada com a interrupção do fármaco;
Steven-Johnson;
Paralisação do verme

Provocando danos

Alterando o metabolismo

Atuação
Eficiência
Varia de acordo com o verme
Capacidade de penetração na cutícula exterior
Acesso ao trato alimentar
Resistência de muitos helmintos
RENAME
Albendazol
Citrato de dietilcarbamazina
Ivermectina
Praziquantel
Oxamniquina
Anti- helmínticos
ALBENDAZOL
Grupo dos benzimidazólicos

Amplo espectro

Formação do Sulfóxido

Combinação com outros fármacos

Ação Anti-helmíntica
Inibe polimerização da b-tubulina

Metabolismo energético

Farmacocinética
Váriavel

Sulfóxido

Excretado na urina

Terapêutica
Dose única

Adultos: 400mg

Crianças: 200mg



Neurocisticercose:

400mg 2x/dia (8 a 30 duas)

Glicocorticóides

Efeitos adversos e contra-indicação
Muito seguro
Dor epigástrica, náusea, vômito, diarréia
Teratogênico
DIETILCARBAMAZINA (DEC)
Tratamento da Filariose

Sal de citrato

Combinada com Albendazol

Ação anti-helmíntica
Danos em organelas e apoptose

Transporte intracelular de macromoléculas

Farmacocinética
Rápida absorção
Pico plasmático em 1 a 2h
Excreção urinária
Terapêutica
Tradicional
12 dias: 72 mg/kg
Dose única
6mg/kg de 6 a 12 meses
dasdadas
Efeitos Adversos e Contra-indicações
Raramente Grave;
Anorexia, náusea, cefaléia e vômito;
Não recomendado durante a gestação;
IVERMECTINA
IVERMECTINA
Atividade antiparasitária
Imobilização dos parasitas através de paralisia tônica da musculatura
Liga-se aos canais de Cl- ativados por glutamato, causando hipepolarização em decorrência do aumento da [Cl-] nas células nervosas e/ou musculares dos nematodeos.
Resistência
Farmacocinética
Uso terapêutico
Toxicidade e precauções
Pico plasmático 4-5h após administração oral

Meia vida longa ~57h (nos adultos) devido a taxa de depuração sistêmica baixa ~ 1-2 L/h

Porcentagem de ligação às proteínas plasmáticas de 93%

Quase nehuma ivermectina aparece na urina humana em sua forma livre ou conjugada

Oncocercose;
Filariose linfática;
Estrongiloidíase;
Infecçoes por outros nematodeos intestinais;
outras;
A Ivermectina é bem tolerada pelos humanos não infectados.

Efeitos colaterais
Contraindicado aos pacientes com anormalidades da barreira hematencefálica e/ou uso concomitante com fármacos que aumentam atividade do GABA
Não foi aprovada para gestantes, mulheres amamentando na 1ª semana após o parto, crianças <90 cm ou ~15kg e pacientes em estado grave
PRAZIQUANTEL
Derivado da parazinoisoquinolina;
O isômero (-) é responsável pela maior atividade anti-helmintica;
É eficaz contra a maioria dos cestódeos e tramatódeos;
Mais utilizado no tratamento da esquistossomose;
Ação anti-helmíntica
Dois efeitos principais:
aumenta atividade muscular e, em seguida, causa contrações e paralisia;
causa lesão tegumentar e expões alguns antígenos do tegumento parasitário;
Local de ação é desconhecido;
Farmacocinética
É prontamente absorvido depois da administração oral e seus níveis de pico no plasma humanos são alcançados em 1-2h
A porcentagem de ligação do farmaco às proteinas plasmaticas é de ~80%
Sua vida plasmática é de 0.8-3h
Em torno de 70% da dose oral do praziquantel são recuperados na forma de metabólitos urinários nas primeiras 24h
Indicações terapêuticas
Aprovado para o tratamento de esquistossomose e de infecções hepáticas por trametódeos
É ativo contra muitos outros trematódeos e cestódeos
Deve ser armazenado a temperatura inferiores a 30ºC
Fascíola hepática é resistente ao praziquantel, deve ser utilizado triclabendazol
Toxicidade, precauções e interações
Efeitos diretos: desconforto abdominal (dor e náusea), diarreia, cefaleia, tontura e sonolência
Efeitos indiretos: febre, prurido, urticária, erupçóes, artralgia e mialgia
Considerado seguro para crianças > 4 anos ou > 94 cm
Contraindicado a pacientes com cisticercose
Evitar atividades que exijam atenção mental após ingerir o medicamento
OXAMNIQUINA
É derivado de 2-aminometiltetraidroquinolina
Utilizado como segunda opção na infecção por S. mansoni
Foi praticamente substituído pelo praziquantel e não está mais disponível comercialmente nos EUA
Ainda é utilizado nos programas de controla ao S. mansoni na América do Sul
Farmacocinética
Facilmente absorvido por via oral
Meia vida de ~2,5h
Excreção na urina
Combate os estágios maduros e imaturos da S. mansoni
Utilizada em casos de resitência ao Praziquantel

Toxicidade e precauções
Reações adversas mais frequentes: tonteira, cefaleia, sonolência, náuseas, vômitos, diarreias, cólicas, prurido e urticária



Reações adversas menos frequentes: febre baixa, pigmentação laranja a vermelho na urina, proteinúria, hematúria microscópica e redução transitória de leucócitos



Contra-indicações: gestantes, epiléticos e pessoas que exigem um estado de alerta mental
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