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Genética das Leucemias

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by

Maria Paula Gomes

on 1 June 2014

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Transcript of Genética das Leucemias

GENÉTICA DAS LEUCEMIAS
Hematopoese
LEUCEMIAS
Grupo de doenças caraterizadas pelo acúmulo de leucócitos na medula óssea e sangue.
Podem ser classificadas em 4 subtipos principais:

Leucemia Mieloide Aguda (LMA)
Leucemia Mieloide Aguda
A LMA representa cerca de 90% de todas as leucemias agudas em adultos;
Dentre as leucemia infantis, representa apenas 10-15%;
A prevalência aumenta com a idade;
Definição
Pela presença de mais de 20% de blastos na medula óssea
Blasto ou mieloblasto = célula progenitora mieloide que sofreu uma transformação e se tornou maligna.
Ou pela presença de anomalias genético-moleculares;

Insuficiência produtiva de células da linhagem mieloide como:

CAUSAS
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA:
LMA com anormalidades genéticas
LMA não especificada
LMA em Síndrome de Down


60% são decorrentes de anormalidades cariotípicas
A outra parte possui cariótipo normal, mas apresenta algumas mutações
São classificadas pela anomalia genética que as causou;
Citogenética e Genética Molecular
A anormalidade mais comum é a t(8;21).

Gene CBFα alterado hiperestimula o gene da IL-3
Diagnósticos
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA:
Hemograma completo
Biópsia e Aspiração da medula óssea
Citoquímica
Imunohistoquímica com Citometria de fluxo

Citogenética
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA
CITOGENÉTICA
t(8;21)
t(8;21)
Aspectos Clínicos
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA
Edema gengival

Infecções por microorganismos oportunistas;
Febre frequente
Infecções recorrentes
Tendência à hemorragia (CIVD);
Formação de hematomas
Hemorragias ao mínimo trauma
Anemia
Fadiga
Palidez
Falta de ar
TRATAMENTO
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA:
Suporte Hemoterápico
Eritrócitos < 8g/dL
Plaquetas < 10.000/μL

Leucemia Mieloide Crônica (LMC)
Leucemia Mieloide Crônica
Pode ocorrer em crianças, recém nascidos e pessoas muito idosas.
Ocorre em ambos os sexos (relação masculina: feminina de 1, 4:1)
Maior freqüência entre os 40 e 60 anos de idade.
Definição
É um distúrbio clonal maligno de uma célula-tronco pluripotente
Cromossomo Ph
em células da linhagem mielóide (granulocítica, eritroide e megacariocítica) e linfóide (células B e T)

LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA:
Anormalidade citogenética específica: o Cromossoma Philadelphia (Ph)- t(9;22) (q34;q11)

Move o proto-oncogene ABL no cromossomo 9q para uma região do gene BCR no cromossomo 22q
Cromossomo 22 anormal : Ph
Síntese de uma proteína quimérica maior do que a proteína Abl normal
A ativação da proteína bcr-abl :causa patofisiológica da LMC
Gene com atividade de tirosina quinase aumentada
Proteína bcr-abl continuamente ativa, acelerando a divisão celular
Inibe reparação do DNA, causando instabilidade genômica -> Célula mais suscetível a desenvolver anormalidade genéticas futuras
LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA
Análise de cariótipo

LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA
Detectado por técnicas mais sensíveis: FISH ou PCR.

LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA
Sintomas relativos a hipermetabolismo (p.ex. perda de peso, lassidão, anorexia ou suores noturnos)
Esplenomegalia
Sintomas de anemia incluem palidez, dispneia e taquicardia
Equimoses, epistaxe, menorragia e hemorragia em outros locais -> função anormal das plaquetas.
Gota ou insuficiência -> hiperuricemia do catabolismo excessivo de purinas
Sintomas raros: distúrbios visuais e priapismo
LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA
Complicações
Fases evolutivas:
Fase Crônica (FC):

Benigna;
Hiperplasia medular e capacidade de maturação das células mielóides
Facilmente controlada pela terapia medicamentosa convencional
Fase Acelerada ou de Transformação (FA):

Pode durar vários meses
Controle mais difícil, resistente à terapia medicamentosa > aparecimento de novas anomalias cromossômicas.

 Anemia, trombocitopenia e aumento de basófilos, eosinófilos e blastos no sangue e na medula
O baço pode estar aumentado; biópsia > mielofibrose
Fase Blástica ou Aguda (FB):
Fase terminal da LMC, resistente à terapia convencional.
≥ 30% de blastos no sangue periférico ou na medula óssea

Infiltrado extramedular de células blásticas
Em um quinto dos pacientes: é linfoblastica, e os pacientes podem ser tratados de modo semelhante ao LLA, com retorno a fase crônica e até um ano ou dois
Na maioria deles, a transformação é em LMA ou em tipos mistos. Estes são mais difíceis de tratar, e a sobrevida raramente ultrapassa alguns meses
LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA
Em até 50% dos casos: hemograma de rotina.

 Achados laboratoriais:



Leucocitose > 50X 10(9)/L e, algumas vezes, > 500X10(9)/L.
Um espectro completo de células mieloides é visto no sange periférico.
Os níveis de neutrófilos e mielócitos excedem os de blastos e promielócitos.
Aumento de basófilos circulantes

Anemia normocítica normocromica como regra

Contagem de plaquetas alta (mais freqüente), normal ou baixa.

Medula óssea hipercelular com predominância granulopoetica.

Presença do gene de fusão BCR-ABL1 por PCR ou FISH e, em 98% dos casos, cromossomo Ph na análise citogenética

Ácido úrico sérico geralmente aumentado.

LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA:
Fase Crônica:
Inibidores da tirosinoquinase (TKI)
Imatinibe (Glivec): Inibidor especifico da proteína de fusão BCR-ABL1

Triagem de mutação BCR-ABL1:

Mutações dentro do gene de fusão BCR-ABL1:resistência ao imatinibe.
Inibidores de segunda geração da tirosinoquinase:
>Desatinibe: inibidor amplo de múltiplas quinases. Severa retenção de líquido como efeito colateral.
>Nilotinibe: Ação similar ao imatinibe, mas com maior afinidade pela quinase BCR-ABL1.
Quimioterapia:
Controlar e manter a contagem de leucócitos na fase crônica, mas não reduz a porcentagem de células BCR-ABL1 positivas;

Transplante de células-tronco (TCT):
Pacientes jovens com um doador HLA compatível.

Interferon-alfa;
Leucemia Linfóide Aguda (LLA)
Leucemia Linfóide Aguda
A leucemia linfocítica aguda (LLA) é responsável por cerca de
80% dos casos de leucemia aguda na infância
É a doença maligna mais comum nessa faixa etária, com
incidência máxima entre os 3 e os 7 anos
85% dos casos são de linhagem B (LLA-B) e têm incidência igual em ambos os sexos.

LEUCEMIA LINFÓIDE AGUDA:
O evento inicial pode ocorrer no feto, com um evento secundário possivelmente desencadeado por uma infecção pós-natal;
Em outros casos a doença parece surgir como uma mutação pós-natal em uma célula linfóide primitiva
SUBTIPOS:
Leucemia/linfoma linfoblástico B
Leucemia/linfoma linfoblástico B,NES
Leucemia/linfoma linfoblástico B com t(9;22)(q34;q11.2),BCR-ABL1
Leucemia/linfoma linfoblástico B com t(v;11q23);MLL rearranjado
Leucemia/linfoma linfoblástico B com t(12;21)(p13;q22); TEL-AML1(ETV6-RUNX1)
Leucemia/ linfoma linfoblástico B com hiperdiploidia
Leucemia/linfoma linfoblástico B com hipodiploidia (LLA hipodiploide)

LEUCEMIA LINFÓIDE AGUDA
A anormalidade mais comum na LLA da infância é a t(12;21)(p13;q22) TEL-AML1
CITOGENÉTICA:
A análise citogenética mostra uma freqüência diferente de anormalidades em lactentes,crianças e adultos. Explicando a diferença de prognóstico entre esses grupos
LEUCEMIA LINFÓIDE AGUDA
Anemia (palidez ,letargia e dispnéia);

Neutropenia (febre,mal-estar,infecções da boca, da garganta, da pele, das vias aéreas,dentre outras.);

Trombocitopenia (equimoses espontâneas, púrpura, sangramento gengival e menorragia).
Hepatomegalia
Há febre na maioria dos casos, geralmente melhora após quimioterapia.
Dor óssea
Linfonodopatia
Esplenomegalia
LEUCEMIA LINFÓIDE AGUDA:
•Hemograma
•Citogenética
•Citoquímica
•Exames imunológicos
•Punção lombar
LEUCEMIA LINFÓDE AGUDA:
Indução
Consolidação
Profilaxia Craniana
Tratamento de Manutenção
Intensificação Tardia
Tratamento de Manutenção
Leucemia Linfóide Crônica (LLC)
Leucemia Linfóide Crônica
Mais frequente nos países ocidentais enquanto muito rara nos orientais
Sua etiologia não está ainda reconhecida
É uma
doença predominantemente do idoso (64-70 anos)
com aumento exponencial na incidência com o avanço da idade, sendo rara a sua ocorrência em indivíduos com menos de 30 anos
Predomínio no
sexo masculino
Dentre as leucemias, a linfóide crônica é a que apresenta maiores índices de sobrevida (mais de 65% dos casos são acompanhados apenas ambulatorialmente)
LEUCEMIA LINFÓIDE CRÔNICA:
A leucemia linfóide crônica resulta de lesão adquirida no DNA do linfócito na medula óssea, conferindo maior capacidade de crescimento e sobrevivência (anormal e maligna)

A célula tumoral é um linfócito B maduro, com fraca expressão de imunoglobulina IgM ou IgD de superfície

As células se acumulam no sangue, na medula óssea, no fígado, no baço e nos linfonodos como resultado da sobrevida prolongada com diminuição da apoptose

Observação em famílias com dois ou mais casos
Predisposição genética: ação de genes dominantes com penetrancia incompleta e com efeitos pleiotropicos, uma vez que maior frequencia de doenças linfoproliferativas é observada entre os parentes de pacientes com linfóide crônica
LEUCEMIA LINFÓIDE CRÔNICA
LEUCEMIA LINFÓIDE CRÔNICA
CITOGENÉTICA
Anomalias mais comuns:
Trissomia do cromossomo 12
Translocação ou deleção do braço longo do 13
Deleção do braço longo do 6
Alterações envolvendo braço longo do 11 na banda q22-23
Translocação do braço longo do 14
Deleção do braço curto do 17
12
LEUCEMIA LINFÓIDE CRÔNICA
Acúmulo de células afetadas na medula óssea pode prejudicar ou mesmo impedir a produção de:
Glóbulos vermelhos (anemia, enfraquecimento, cansaço crônico)
Glóbulos brancos (infecções, febres de causa não explicada)
Plaquetas (sangramentos de gengivas e nariz, manchas roxas, ou pontos vermelhos na pele)
LEUCEMIA LINFÓIDE CRÔNICA:
Exames nas células do sangue e, em muitos casos, da medula óssea
Hemograma
Mielograma
Exame citogenético ou cariótipo
Imunofenotipagem no sangue ou medula óssea
LEUCEMIA LINFÓIDE CRÔNICA:
Quimioterapia
Clorambucil
Fludarabina
Radioterapia
Cirurgia
Transplante de Células Tronco Hematopoéticas
Sd. Meníngea (cefaléia, náuseas e vômitos, visão turva, diplopia);
ARTIGO:
ARTIGO
VALORES DE REFERÊNCIA (criança 3 anos):

Global de Leucócitos: 5.500 a 15.500 /mm3
Hemoglobina: 11.5 a 13.5 g/dl
Plaquetas: 140.000 a 450.000 / mm3
Hemácias: 3.800.000 a 5. 200.000/mm3

ARTIGO
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CAMILLA TELECKI
DENISE SHIMIZU
GIOVANA GOMES
FLÁVIA MECEDO
BIBLIOGRAFIA
MOSS, P. A. H.; HOFFBRAND, A.B. Fundamentos em Hematologia. 6 ed: Artmed, 2012

www.abrale.org.br/pagina/leucemias
ZEN, Paulo R. G. et al. Evolução clínica e fusão TEL/AML1 em pacientes pediátricos com síndrome de Down e leucemia linfoblástica aguda.Rev. Bras. Hematol. Hemoter. [online]. 2009, vol.31, n.5, pp. 321-325.  


EPIDEMIOLOGIA E CARACTERÍSTICAS GERAIS
CAUSAS
TRATAMENTO
ASPECTOS CLÍNICOS
DIAGNÓSTICO
OBRIGADA PELA ATENÇÃO!
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