Loading presentation...

Present Remotely

Send the link below via email or IM

Copy

Present to your audience

Start remote presentation

  • Invited audience members will follow you as you navigate and present
  • People invited to a presentation do not need a Prezi account
  • This link expires 10 minutes after you close the presentation
  • A maximum of 30 users can follow your presentation
  • Learn more about this feature in our knowledge base article

Do you really want to delete this prezi?

Neither you, nor the coeditors you shared it with will be able to recover it again.

DeleteCancel

Make your likes visible on Facebook?

Connect your Facebook account to Prezi and let your likes appear on your timeline.
You can change this under Settings & Account at any time.

No, thanks

Миелодиспластический синдром

No description
by

Natalia Timofeeva

on 17 December 2013

Comments (0)

Please log in to add your comment.

Report abuse

Transcript of Миелодиспластический синдром

26% пациентов, у которых диагностировали МДС, лечились от злокачественных опухолевых заболеваниий в период с 2001 по 2006 год.
(De Roos et al. 2007 )

10% пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями имели связанную с терапией миелоидную неоплазию (t-ОМЛ,
t-МДС, t-МДС/МПН).

У 0,55% женщин, лечивших рак груди, диагностирован связанный с терапией ОМЛ.
(Leone et al. 2010 )

МДС — это патология старшей возрастной группы.
моложе 20 лет 0,3%
20 – 30 лет 0,6%
30 – 40 лет 1,6%
40 – 50 лет 2,2%
60 – 70 лет 25,9%
70 – 80 лет 41,6%

Заболеваемость МДС в РФ в среднем составляет 3-4 случая на 100 тыс. населения в год и увеличивается с возрастом

FAB-классификация (2)

Рефрактерная анемия
Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами
Рефрактерная анемия с избытком бластов
Рефрактерная анемия с избытком бластов с стадии трансформации в ОМЛ
ХММЛ

FAB-классификация

Рефрактерная цитопения с однолинейной дисплазией (RCUD)
Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами (RARS)
Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией (RCMD)
Рефрактерная анемия с избытком бластов, тип I (RAEB-1)
Рефрактерная анемия с избытком бластов, тип II (RAEB-2)
Неклассифицированный МДС (MDS-U)
Синдром 5q-

Классификация ВОЗ

Миелодиспластический синдром



Лечение злокачественных опухолей (химиотерапия, лучевая терапия)


Ионизирующее излучение
Образ жизни (алкоголь, курение)
Факторы внешней среды
Токсины (бензин, растворители, пестициды)
Возраст > 60 лет
Врожденные и наследственные заболевания ( анемия Фанкони, тяжелая врожденная нейтропения, синдром Швахмана-Даймонда, анемия Даймонда-Блэкфана)
Этиология

Класификация ВОЗ (2008 год)

FAВ-классификация (1982 год)

Классификация

Термин "
миелодиспластические синдромы
" (МДС) объединяет группу гетерогенных опухолевых заболеваний системы кроветворения, при которых поражается ранний полипотентный или миелоидный предшественник.

При этом происходит нарушение созревания и дифференцировки клеток гемопоэза с изменением их морфологических особенностей (дисплазией) и функциональных свойств.

МДС
Первичный
(de novo)
Вторичный
(therapy-related)
Клеточное старение/Влияние окружающей среды
Повреждение генетического аппарата
Повреждение КМ микроокружением
Иммунная дисрегуляция
Наружение дифференцировки
Повреждение клеток. Клеточное старение. Окружающая среда.
Теломеры и теломераза
Генетические альтерации.
Гиперметилирование
Микроокружение КМ.
Цитокины:


FAS
Bcl-2
Иммунная дисрегуляция.
При начальных стадиях МДС - усиленный апоптоз (RA/RARS)
При поздних стадиях- снижение апоптоза (RAEB2/AML)
Через TNFRI осуществляется запрограммированная клеточная смерть путем связывания рецептора с доменами клеточной гибели (TRADD и FAAD (через FAS-связанный белок)).
В результате происходит
активация каспаз,
что ведет к
апоптозу
.
TNF-a влияет на апоптоз, связываясь с
TNFRI
или
TNFRII.
У TNFRII отсутствиет домен клеточной гибели, но он может взаимодействовать с TNF рецептор-ассоциированным фактором 2 (
TRAF-2
), активируя NF-κB и JNK киназу.
Таким образом иницируется "
анти-апоптоз
".
Старение само по себе вызвает накопление мутаций и повреждений ДНК, что ведет к развитию МДС.
Теломеры
- простые двойные последовательности на концах хромосом соматических клеток, которые становятся короче с возрастом, а так же при некоторых видах опухолей.
Возможно, укорочение - результат неполной репликации ДНК, ведущей к генетической нестабильности, хромосомным аномалиям и возможным мутациям, влияющим на прогрессирование болезней.
Теломераза
- фермент, необходимый для репликации теломеров, который компенсирует укорочение теломеров, стабилизируя ДНК.

Ацетилирование
Нарушение экспрессии генов -
Молчащие гены
Могут быть вовлечены гены, опухолевой супрессии, клеточной смерти, клеточного роста и дифференцировки и т.д.
GATA-1
ферменты репарации ДНК
белки теплового шока
др. клеточные белки
FAS-опосредованный апоптоз усилен

При МДС обнаружены ауто-реактивные T-лимфоциты и снижение ингибирования T-клеток. Эффективная анти-Т-клеточная терапия ( ATG и циклоспорин-А)
Так же у некоторых пациентов обнаружены ауто-реактивные В-лимфоциты, преимущественноу молодых пациентов с therapy-related МДС.
Как поставить диагноз?
RARS (окаска железом)
RAEB-2 (миелопероксидаза)
5q-синдром (окраска по Паппенгейму)
ХММЛ (неспецефическая эстераза)
RCUD
RCMD
Цитогенетические исследования

Гиперметилирование
CALC1
E-cadherin
ER
GPR37
MDR1
MyoD
p15INK4B
p16INK4A
plTX2
CALC1
- Резорбция Ca++ костями
E-cadherin
- Опосредованная Ca++ адгезия клеток
ER
- Рецептор эстрогена
GPR37
- Рецептор пептидов, связ. с G-протеином
MDR1
- Мультирезистентность
MyoD
- Дифференцировка и восстановление
мышечных клеток
p15INK4B
- Ингибитор циклин зависимой киназы
p16INK4A
- Ингибитор циклин зависимой киназы
plTX2
- Фактор транскрипции гомеодомена
Функции
IPSS Международная
прогностическая
классификация (1997)
Прогностическая шкала
госпиталя MD Anderson,
рассматривающая
показатели, не включенные
в IPSS
Молфология клеток при МДС
Патогенез. Теории:
Эритроидный росток:
Анизо- и пойкилоцитоз
Мегалобластоидный тип кроветворения
Многоядерность эритрокариоцитов
Кольцевые сидеробласты
Межцитоплазматические мостики
Вакуолизация цитоплазмы
Асинхронизм созревания ядра и цитоплазмы
Гранулоцитарный росток:
Изменение размера клеток
Гиперсегментация ядер и увеличение их размеров
Изменение количества гранул (отсутствие, увеличение или снижение числа, появление палочек Ауэра)
Изменение размера гранул в цитоплазме
Мегакариоцитарный росток:
Одноядерность
Микроформы
Увеличение и уменьшении размеров тромбоцитов
FISH
"очень хороший" (например del(11q), -Y)
"хороший" (например нормальный кариотип)
"промежуточный"(+8)
"плохой" (-7)
"очень плохой" (комплексный кариотип (3 и более аберраций)
+8
-7
5q-синдром
Клиника
Специфических симптомов МДС нет!
Анемия (80-85%)
Слабость, утомляемость, сердцебиение, головокружение, головные боли, раздражительность

Тромбоцитопения (35-40%)
Петехии, экхимозы, носовые кровотечения, кровохарканье, гематурия.

Нейтропения (40%)
Лихорадка, кашель, дизурия, боль в животе, диаррея (симптомы инфекционных заболеваний)
Дифференциальный диагноз.
Мегалобластные анемии
(B12- и фолиево-дефицитные анемии)
Апластическая анемия
Анемия хронических заболеваний
Онкологический процесс (включая острые лейкозы, ЛПЗ)
Системные коллагенозы
Отравление свинцом, недостаток меди
Инфекционные заболевания (гепатиты, ЦМВ, ВИЧ, туберкулез, лейшманиоз, малярия и др.)

Лечение
Основные направления.
Восстановление показателей периферической крови
Уменьшение клинических проявлений МДС
Снижение зависимости от гемотрансфузий
Отсрочка трансформации в ОМЛ
Увеличение продолжительности жизни
Улучшение качества жизни
Лечение (2)
Высокодозная
ПХТ
ПХТ
низкие дозы
кандидат на ТКМ?
есть донор
Да

Нет
аллоТКМ
Рецидив

Азацитидин/
Децитабин
Азацитидин/
Децитабин

Высокодозная ПХТ
Клиническое
исследование
Азацитидин/
децитабин
Клиническое
исследование
Промежуточный риск 1,
высокий риск
Промежуточный риск 2,
низкий риск
Клинически
значимая
цитопения
Поддерживющая
терапия в дополнение
к лечению
Анемия
Нейтропения,
тромбоцитопения
Del(5q)+/- другие
цитогенетические
поломки
Эритропоэтин
сыворотки
<= 500 mU/l
Эритропоэтин
сыворотки
> 500 mU/l
Леналидомид
Нет
эффекта
Эритропоэтин-a +/-
Г-КСФ/
Дарбопоэтин-a +/-
Г-КСФ
Высокая
вероятность
ответа на ИСТ
Низкая
вероятность
ответа на ИСТ
АТГ, CsA
Леналидомид
Азацитидин/Децитабин
Клиническое исследование
Клиническое
исследование
или
аллоТКМ для
пациентов
промежуточного-1
риска
Нет
эффекта
Нет
эффекта
Нет
эффекта
Азацитидин/
Децитабин
Клиническое
исследование

аллоТКМ для
пациентов
промежуточного-1
риска
ИСТ
Нет
эффекта
Шкала IPSS
Прогностический фактор


Бласты в КМ


Прогноз с учетом характеристик кариотипа


Цитопения (количество пораженных линий)
Количество баллов
0
0,5
1,0
1,5
2,0
<5%
5-10%
-
11-20%
21-30%
Хороший
(норма del(5q)
del(20q) -Y)
Промежуточный
(+8 хромосома
2 аномалии и др.)
Плохой
(аномалии 7
хромосомы
>= 3 аномалий)
0/1
2/3
0 -низкий риск
0,5-1 - промежуточный риск 1
1,5-2,0 - промежуточный 2
>=2,5 высокий риск
Способы лечения
Химиотерапия
Ростовые факторы
Иммуносупрессивная терапия
Дифференцировочные препараты
Сопроводительная терапия
Аллогенная трансплантация ГСКК
Гемотраснфузионная
терапия:
Частота трансфузий не более 2-х в месяц
Признаки 5q- синдрома:
В периферической крови:
анемия
нормальное или повышенное содержание Tr
Отсутствие или <1% бластов
В костном мозге:
гиполобулярные мегакариоциты
<5% бластов
отсутсвие телей Ауэра

Развивается трансфузионно-зависимая анемия, и для уменьшения зависимости от гемотрансфузий используется
леналидомид
(с вальпроевой кислотой)
Ингибиторы гиперметилирования
Азацидин
(вайдаза)
Децитабин (дакоген)
Способствует гипометилированию ДНК
Цитотоксичен в отношении патологических гемопоэтических клеток костного мозга (активно пролиферирующие клетки)
Неделящиеся клетки относительно нечувствительны к азацитидину
Ингибирует ДНК-метилтрансферазу, восстанавливаю экспрессию молчащих генов, отвечающих за противоопухолевый иммунитет. клеточную дифференцировку, регуляцию клеточного цикла, апоптоза и т.д.
Иммуносупрессивная терапия.
Стимулятор тромбопоэза
Аллогенная ТКМ
Выводы
Циклоспорин А (CsA)

Антилимфоцитарный
глобулин (ATGAM)
Алемтузимаб (ALEMTUZUMAB)
Тромбопоэтин (фактор роста и развития мегакариоцитов)
РЕВОЛЕЙД (REVOLADE) взаимодействует с трансмембранным доменом человеческого рецептора тромбопоэтина и инициирует каскад передачи сигнала, напоминающий таковой для эндогенного тромбопоэтина, что сопровождается индукцией пролиферации и дифференцировки мегакариоцитов из клеток-предшественников костного мозга.
Для кого?
Когда?
Как?
"Хоть что-то" или "Нечего терять" (с)
Пациенты с промежуточным-2 или высоким риском по IPSS, RAEB-1, RAEB-2, цитогенетический риск "poor", "very poor".
Группы риска: промежуточный-2 и высокий риск: чем раньше, тем лучше результат. Группы риска: промежточный-1 и низкий риск: ТКМ отладывается до признаков прогрессирования заболевания.
Основной задачей лечения МДС является увеличение продолжительности жизни пациентов и отсрочка трансформации МДС в ОМЛ.
Понимание ключевых звеньев патогенеза МДС позволяет находить новые цели для более эффективной терапии.
Из-за малоспецифичных симптомов МДС сложно своевременно выявить.
Повышенное внимание должно уделяться людям, подверженным вредным факторам внешней среды и получавшим лечение по поводу других опухолевых заболеваний в последние несколько лет.
Спасибо за внимание
Волкова М.А. Клиническая онкогематология. Руководство для врачей. 2001. Миелодиспластические синдромы. А.Д. Ширин, М.А. Волкова, М.А. Френкель. cтр 214.
Bernasconi C. Leuk. Res. 2003
H. Joachim Deeg, David T. Bowen, Steven D. Gore, Torsten Haferlach, Michelle M. Beau, Charlotte Niemeyer. 2013. Classification and Staging of MDS. Torsten Haferlach and Ulrike Bacher, p.5.
H. Joachim Deeg, David T. Bowen, Steven D. Gore, Torsten Haferlach, Michelle M. Beau, Charlotte Niemeyer. 2013. Classification and Staging of MDS. Torsten Haferlach and Ulrike Bacher. p.5.
H. Joachim Deeg, David T. Bowen, Steven D. Gore, Torsten Haferlach, Michelle M. Beau, Charlotte Niemeyer. 2013. Classification and Staging of MDS. Torsten Haferlach and Ulrike Bacher, p. 133
H. Joachim Deeg, David T. Bowen, Steven D. Gore, Torsten Haferlach, Michelle M. Beau, Charlotte Niemeyer. 2013. Classification and Staging of MDS. Torsten Haferlach and Ulrike Bacher, p. 133
H. Joachim Deeg, David T. Bowen, Steven D. Gore, Torsten Haferlach, Michelle M. Beau, Charlotte Niemeyer. 2013. Epidemiology and Etiology. Anneclaire J. De Roos, p. 9-38.
E.D.Warick, B.D. Smith Current Cancer Drug target,2007, 7, 541-558
E.D.Warick, B.D. Smith Current Cancer Drug target,2007
E.D.Warick, B.D. Smith Current Cancer Drug target,2007,7,541-558
E.D.Warick, B.D. Smith Current Cancer Drug target,2007, 7, 541-558
H. Joachim Deeg, David T. Bowen, Steven D. Gore, Torsten Haferlach, Michelle M. Beau, Charlotte Niemeyer. 2013, Pathology, Pathobiology and Staging, Harold J. Olney, Michelle M. le Beau, page 44
H. Joachim Deeg, David T. Bowen, Steven D. Gore, Torsten Haferlach, Michelle M. Beau, Charlotte Niemeyer. 2013, Pathology, Pathobiology and Staging, Harold J. Olney, Michelle M. le Beau, page 44
Aggerholm A et al. Eur J Hematol 2006: 76:23-32
E.D.Warick, B.D. Smith Current Cancer Drug target,2007, 7, 541-558
H. Joachim Deeg, David T. Bowen, Steven D. Gore, Torsten Haferlach, Michelle M. Beau, Charlotte Niemeyer. 2013. Classification and Staging of MDS. Torsten Haferlach and Ulrike Bacher. p.137.
Рукавицин О.А., Павлов А.Д., Морщакова Е.Ф., Демихов В.Г. с соавт. Гематология. Спб.: ООО «Д.П.», 2007 – с. 193-225.

H. Joachim Deeg, David T. Bowen, Steven D. Gore, Torsten Haferlach, Michelle M. Beau, Charlotte Niemeyer. 2013. Classification and Staging of MDS. Torsten Haferlach and Ulrike Bacher.б з 129-131
H. Joachim Deeg, David T. Bowen, Steven D. Gore, Torsten Haferlach, Michelle M. Beau, Charlotte Niemeyer. 2013. Harold J. Olney and Michelle M. Le Beau, Cytogenetic Diagnosis of Myelodysplastic Syndromes p.51.
H. Joachim Deeg, David T. Bowen, Steven D. Gore, Torsten Haferlach, Michelle M. Beau, Charlotte Niemeyer. 2013. Harold J. Olney and Michelle M. Le Beau, Cytogenetic Diagnosis of Myelodysplastic Syndromes p.41-72
Bartlett JB, et al. Nat Rev Cancer. 2004;4:314-22.
Treatment of Myelodysplastic Syndromes: Practical Tools for Effective Management, Sandra E. Kurtin, RN, MS, AOCN®, ANP-C, Erin P. Demakos, RN, CCRN, Janet Hayden, RN, BSc(Hons), MPH and Claudia Boglione, RN
В.Г. Савченко, Е.Н. Паровичникова, В.Г. Исаев. Программное лечение лейкозов. Москва, ИПФ «Фолиант», с. 165-180
http://www.nccn.org/ Highlights of the 1st Annual NCCN Hematologic Malignancies Congress/version 2.2012
Greenberg et al.,1997
Treatment of Myelodysplastic Syndromes: Practical Tools for Effective Management, Sandra E. Kurtin, RN, MS, AOCN®, ANP-C, Erin P. Demakos, RN, CCRN, Janet Hayden, RN, BSc(Hons), MPH,and Claudia Boglione, RN
Allogeneic hematopoietic cell transplantation for MDS: For whom, when and how?
Boglarka Gyurkocza and H. Joachim Deeg, Blood Rev. 2012 November; 26(6): 247–254.
Гемосидероз (перегрузка железом)
Цитратная и калиевая перегрузка
Посттрансфузионные осложнения
Гемотрансфузионные инфекции
Осложнения гемотрансфузий:
Лечение:
Эксиджад (деферазирокс)-хелатирующее ЛС
Комплексообразующий препарат. Является тройным лигандом, обладающим высоким сродством к железу (III) и связывающим его в соотношении 2:1.
Эпигенетическая терапия
Ингибитор гистонацетилазы (HDAC)
Вальпроевая кислота (Депакин)
Др. препараты: фенилбутират, депсипептид, Золинза.
Тимофеева Наталья 418 группа
Full transcript