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Herencia Multifactorial o Poligénica

Genética Humana UJMD Dra. Karen Escalante Peña
by

Karen Peña

on 16 October 2013

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Transcript of Herencia Multifactorial o Poligénica

Dra. Karen Escalante Peña
Herencia Multifactorial o Poligénica
Múltiples causas: tanto genéticas y en la mayoría de los casos ambientales.
Se presentan en familias pero no tiene un origen en un gen específico ni en un cromosoma.
Son poco comprendidas y son más frecuentes que los trastornos de gen único.
Herencia multifactorial
TROMBOSIS IDIOPÁTICA DE LAS VENAS CEREBRALES
Las interacciones genéticas pueden ser aditivas o más complejas
INTERACCIÓN COMPLEJA:

FACTORES GENÉTICOS
+
FACTORES AMBIENTALES
Es un estado de hipercoagubilidad en venas y arterias que pone en peligro la vida.
En esta enfermedad hay un tercer elemento ambiental que aumenta el riesgo de padecer la enfermedad.
TROMBOSIS VENOSA
Es una ejemplo de un rasgo multigénico determinado por el efecto aditivo del genotipo en múltiples loci.
Esta enfermedad y su gravedad se debe a un problema multigénico y no depende de factores ambientales conocidos.
RETINITIS PIGMENTOSA
2 mutaciones raras en dos genes no relacionados que producen una proteina fotoreceptora.
Los pacientes heterozygotos a las dos mutaciones desarrollan la enfermedad.
RETINITIS PIGMENTOSA
Hay mucha variedad en la severidad de la enfermedad pulmonar sin ninguna explicación genética
Se piensa que los niveles bajos de lecitinas ligadoras de manosa favorecen la severidad por dificultar la respuesta inmune adecuada.
FIBROSIS QUÍSTICA
Enfermedad autosómica recesiva en niños causada por una mutación en el gen CFTR
Común en anglosajones infrecuente en asiáticos
Son 2 alelos mutantes.
Muchos cargadores de un alelo mutante.
FIBROSIS QUÍSTICA
Parientes que comparten genotipos predisponentes para alguna enfermedad en loci relevantes pueden no tener el mismo fenotipo (demostrando ausencia de penetrancia) por el rol tan importante de factores no genéticos (ej. En gemelos monocigotos).
Caracterísiticas de la herencia Multifactorial
La genética de la población y la susceptibilidad ambiental, que se conocen como
carga
, están normalmente distribuidas. Los sujetos estarán afectados si su carga excede un cierto umbral previamente impuesto sobre la curva de la misma.
Las enfermedades multifactoriales demuestran agregación familiar porque los relativos de un familiar afectado poseen alelos predisponentes a esa enfermedad similares a los de la persona afectada.
El riesgo de recurrencia en los familiares para una enfermedad multifactorial está influenciado por:
La severidad de la enfermedad
El grado de relación con el caso índice
El número de familiares cercanos afectados
Si existe una mayor incidencia en un sexo particular, por el sexo del caso índice
Características de la herencia multifactorial
COMBINADA CON
EXPOSICIONES AMBIENTALES
QUE PUEDEN
ACTIVAR,

ACELERAR, EXACERBAR O PROTEGER
DEL PROCESO PATOLÓGICO.
INTERACCIÓN ENTRE LA MULTIPLICIDAD DE GENES Y SUS RESPECTIVOS LOCI

ESTO PUEDE ELEVAR O DISMINUIR LA SUSCEPTIBILIDAD A PADECER DE UNA ENFERMEDAD
POLIGÉNICO O MULTIGÉNICO
Mutación sinsentido en el factor V de la coagulación
Una variante común en la región sin transcripción del gen del factor de protrombina
Uso de anticonceptivos orales
Si extendemos esto a muchos genes y los factores medioambientales que influyen en estos rasgos, cada uno con un pequeño efecto.
Debemos enfatizar que tales genes individuales siguen las leyes de Mendel. La ùnica diferencia es que actùan juntos, influenciando asì el fenotipo.
Esta ausencia de conocimiento impide severamente nuestra habilidad para entender el papel de la herencia en la enfermedad multifactorial y realizar predicciones precisas acerca del riesgo de la enfermedad entre los parientes para el propósito del consejo genético.

Para que estas enfermedades estén presentes o ausentes, se cree que deben pasar a través del umbral de responsabilidad.
Ejs. Estenosis pilórica, labio y paladar hendido, defectos de tubo neural, enfermedad cardíaca congénita.
El modelo umbral:
Se propone la existencia de un umbral, por encima del cual se expresa el fenotipo anormal.
Las cargas de todos los sujetos en una población forman una curva que tiene una distribución normal tanto en la población general como en la población de familiares de sujetos afectados.
Las curvas de estos familiares estarán desplazadas a la derecha, estando directamente relacionado el grado de deslazamiento con la cercanía de la relación de los familiares con el índice de sujetos afectados

Cómo podemos determinar que los genes contribuyen a los rasgos de enfermedad común y a la variabilidad en los rasgos fisiológicos cuantitativos?
Un determinado rasgo que esté presente o ausente, se le refiere como un rasgo
discreto o cualitativo.
En contraste, los rasgos
cuantitativos
, son los que poseen características mensurables (fisiológicos, bioquímicos) tales como altura, TA, colesterol sérico y masa corporal.
Las enfermedades heredadas como rasgos complejos representan unos de los mayores retos que encaramos.
Muchas enfermedades son comunes y causan sustancial morbi-mortalidad
Los familiares y parientes involucrados con estas enfermedades merecen consejo genético preciso concerniente al riesgo de recurrencia entre los parientes y los hijos de los individuos afectados.
CONCLUSION
El riesgo para las enfermedades multifactoriales usualmente se incrementa si:
1.- màs miembros de la familia están afectados.
2.- la enfermedad tiene una expresión severa.
3.- el probando afectado es un miembro del sexo más afectado.
CONCLUSION
El riesgo de recurrencia para la enfermedad multifactorial está basada en grandes colecciones de estudios de familias. Estos riesgos son específicos para una población dada.
Es empírico
RECURRENCIA
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Frecuencia de los diferentes tipos de enfermedad genética
Defectos congénitos
Infarto del miocardio
Cáncer
Esquizofrenia
DM
Enfermedad de Alzheimer 
OTROS PATRONES DE HERENCIA
COMPLEJA O MULTIFACTORIAL
ENFERMEDAD DE HIRSCHSPRUNG
Enfermedad de Hirschprung
Mutaciones en muchos genes
Gen RET en 10q11.2
Gen EDNRB en 13q22
Gen EDN3 en 20q13
Resulta de los efectos aditivos
de éstos genes susceptibles
Diabetes Mellitus tipo 1
Se manifiesta usualmente en la niñez o la adolescencia. Resulta de la destrucción inmunológica de las células B del páncreas (productoras de insulina)
Afecta a 0.4% de la población
La tasa de concordancia entre gemelos monocigóticos es de 50% y en dicigóticos es del 12%
El riesgo de recurrencia entre hermanos es del 6%
Se sabe que el locus del Complejo Mayor de Histocompatibilidad es un factor genético importante: HLA-DR3, HLA-DR4 en HLA II del CMH
Se han relacionado una docena más de loci
Factores ambientales: dieta, infecciones virales, uso de fármacos
Defectos del tubo neural
LABIO Y PALADAR HENDIDO
Defecto congénito más común.
Síndrómico y no sindrómico;
Monogénico o Multigénico,
Factores Ambientales : madre fumadora, teratógenos: talidomida, rubeola, anticonvulsivantes

ENFERMEDAD CARDÍACA CONGÉNITA
ALTERACIONES QUE MUESTRAN
UNA HERENCIA MULTIFACTORIAL
MALFORMACIONES CONGÉNITAS:
Labio leporino /hendidura palatina
Luxación congénita de la cadera
Defectos cardíacos congénitos
Defectos del tubo neural
Estenosis pilórica
Pie zambo
ENFERMEDADES DEL ADULTO:
Diabetes Mellitus
Epilepsia
Glaucoma
Hipertensión
Esquizofrenia
Características:
La incidencia del proceso es mayor entre los familiares de los pacientes más severamente afectados. En familiares de primer grado es del 6% si paciente índice tiene una hendidura bilateral pero sólo del 2% si la hendidura es unilateral
Con una frecuencia en la población
de 0.5% y una heredabilidad de 35
Heradbilidad: Estimación de la proporción de la etiología que puede ser debida a factores genéticos
Ciertas características humanas, como la altura y la inteligencia, que muestran una distribución normal en la población general están, probablemente formadas por el efecto aditivo de muchos genes, es decir que tienen herencia poligénica
EJEMPLOS
CLÍNICOS
Varios grados de severidad desde espina bífida oculta o abierta. Hay una variación genética de una enzima que metaboliza el ácido fólico pero además se agrava si hay un consumo insuficiente de hierro y ácido fólico durante el embarazo
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