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Bases Moleculares del Cáncer: Ciclo Celular y Cáncer

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tuano tuano

on 20 July 2014

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Transcript of Bases Moleculares del Cáncer: Ciclo Celular y Cáncer

pierden capacidad normal de replicación y segregación del genoma
gran proliferación
insensibles a los mecanismos de control

El cáncer es una enfermedad genética del ciclo celular
Células cancerosas
Se debe a la mutación y selección de aquellas células que poseen una capacidad cada vez mayor de proliferación, supervivencia e invasión

Desarrollo del cáncer
alteraciones en el control del ciclo celular llevan a una proliferación celular anómala
Implicación del ciclo celular
El ciclo celular es el conjunto de procesos que llevan a una célula a crecer y posteriormente dividirse en dos células hijas
CICLO CELULAR
Consta de dos partes principales:
-
Interfase
: ocurre un importante crecimiento y aumento de la cantidad de orgánulos.
G1, S, G2. Fase G0 (no siempre).
-
Mitosis
: periodo de división celular.


Quinasas dependientes de ciclina (CDK)
Puntos de control
Mecanismos de reparación

Es necesaria la actividad coordinada de:
- factores de crecimiento
- hormonas
- falta de nutrientes
- cambios de temperatura
- cambios en el pH
Regulación del ciclo celular
Se requieren muchos cambios genéticos para que se produzca la carcinogénesis
mutaciones trasmitidas a la descendencia
los estudios sobre el ciclo celular y el cáncer se han solapado
crecimiento celular
replicación del DNA
distribución del material genético a las células hijas
división celular.
Señales extracelulares:
- ciclinas
- CDK
- proteínas supresoras de tumores

Regulación del ciclo celular
Señales intracelulares:
PUNTOS DE CONTROL
Regulan la progresión a través del ciclo celular
Punto START, pasada la fase G1
Saccharomyces cerevisiae
Análogo en mamíferos (factores de crecimiento)
estímulos externos
REGULADORES DE LA PROGRESIÓN
CDKs = quinasas dependientes de ciclina
Cada ciclina está presente en un solo estadio del ciclo celular
Cada estadio está determinado por la activación/inactivación de proteínas por la actividad de las CDKs
Cada subunidad de quinasa está expresada junto a una ciclina
La progresión del ciclo celular depende de la síntesis y degradación de ciclinas
ANTECEDENTES
Nuestro conocimiento actual se debe a la convergencia de resultados obtenidos en experimentos con organismos modelo
DESCUBRIMIENTO DEL MPF
CLONACIÓN DEL GEN CDC2
MUTANTES CDC TERMOSENSIBLES
IDENTIFICACIÓN DE LA CICLINA
Yoshio Masui y Clement Marker,1971
La aplicación externa de progesterona lleva a la liberación de un factor promotor de la maduración, que transferido a otros oocitos induce su maduración.
Experimento con oocitos de
Rana pipiens
También en células somáticas induciendo el paso de G2 a M
regulador general de entrada a la fase M
Schizosaccharomyces pombe
Paul Nurse, 1987
El gen cdc2 codifica para una función que se requiere en los puntos de control START y G2
La entrada en el ciclo celular se regula modulando la actividad proteín quinasa de cdc2, por fosforilación
Dos clases de mutaciones diferentes en el
mismo gen producen células muy alargadas o
células muy pequeñas
Elementos de control conservados en todas las células eucariotas
Lee Hartwell
En los mutantes cdc28 la progresión a través del ciclo se detiene en el punto START a temperatura restrictiva
el control del ciclo en la fase G1 viene determinado por la acción de los productos del gen cdc28
Saccharomyces cerevisiae
Estos genes codifican para una proteina quinasa, Cdk1, que participa en la fosforilación que regula el ciclo celular.
Tim Hunt, 1983
Demostraron la existencia de las ciclinas y los mecanismos que dirigen el ciclo de división
Sus experimentos demostraron que la ciclina se sintetiza despues de la fecundación y se degrada rápidamente antes de cada división celular
Era llamativo el comportamiento paralelo entre el MPF y las ciclinas
Joan Ruderman y cols. demostraron el papel de la ciclina como MPF
James Maller caracterizó el MPF como un dímero de ciclina B y la proteína quinasa Cdk1
COMPLEJOS CDK/CICLINA Y LA ACTIVIDAD QUE REGULAN
INHIBIDORES DE CDK
FACTORES DE CRECIMIENTO
RB, SUPRESOR DE TUMORES
FUNCIONAMIENTO Y REGULACIÓN DE LAS CDKS
Los complejos CDK regulan el paso de una fase a la siguiente del ciclo celular
su actividad se regula:
asociación con ciclinas
fosforilación activadora de la treonina cercana a la posición 160
fosforilación inhibidora de la treonina 14 y tirosina 15
asociación con inhibidores de CDK, denominados CKI
Los CKI son proteínas supresoras de tumores que bloquean la actividad de los complejos CDK/ciclina y causa la detención del ciclo celular
RESPUESTA A DAÑO EN EL DNA
Regulan el paso a través del punto de restricción de G1 (G0)
La síntesis de ciclina D1 se induce como respuesta a los mismos
Complejos Cdk4, 6 / ciclina D1
quiescencia
La fosforilación de pRb permite completar el ciclo celular
La ciclina D junto a Cdk4/6 fosforila a pRB, lo que activa a E2F. Este activa a las ciclinas E y A. El complejo Cdk2/ciclina E colabora en la fosforilación de pRB, lo que supone la entrada en la fase S
RB, SUPRESOR DE TUMORES
En casi todos los procesos tumorales se detectan defectos en la ruta RB:
- disfunción de pRB
- sobreexpresión de ciclina D1
- mutación de Cdk4
La mutación de algunos genes supresores de tumores es la alteración molecular más común responsable del desarrollo de procesos tumorales
Proteínas oncogénicas Ras y ciclina D
proliferación celular
Rb y CKI Ink4
ralentizan la progresión del ciclo celular
La pérdida del punto de control G1 es una alteración común en muchos cánceres humanos
RESPUESTA A DAÑO EN EL DNA, p53
La expresión de p53 induce al CKI p21, que inhibe los complejos Cdk2/ciclina E, produciendo la detención del ciclo en G1.
p53 protege de la neoplasia induciendo la detención del ciclo celular, la reparación de DNA o la apoptosis.
TERAPIA ANTICANCERÍGENA Y PERSPECTIVAS DE FUTURO
Las dianas terapéuticas han de establecerse en:
- agentes que dañen el DNA
- tratamientos antiproliferativos
- CKIs
- agentes antimitóticos
- inductores de catástrofe mitótica
La pérdida de los puntos de control del ciclo celular es el sello de identidad de los cánceres humanos
Modificaciones genéticas llevan a la desregulación de los oncogenes y genes supresores de tumores
La mayoría de los agentes anticancerígenos citotóxicos afectan directamente al DNA
CISPLATINO
Posee actividad frente a un amplio espectro de tumores
Las células se detienen en fase G2 y mueren tras un estado de latencia de unos pocos días
BETA LAPACHONA
Agente antitumoral que induce apoptosis selectivamente en células tumorales
inhibición de la replicación del DNA
Desarrollar análogos con un mejor perfil farmacocinético
ROC-A
Activa la ruta ATM/ATR-Chk1/Chk2
Bases Moleculares del Cáncer:

Ciclo Celular y Cáncer

aceleración en la degradación de Cdc25
Muchas neoplasias humanas tienen origen en la hiperactividad de las CDKs
FLAVOPIRIDOL
CKI que inhibe Cdk2, Cdk4 y Cdk1
G1-S
G2-M
Inducción de apoptosis selectiva
OTROS INHIBIDORES DE CDKS
G2-M
G1-S
G2-M
G1-S
G1-S
G2-M
G2-M
Uso de organismos modelo
Con el aumento de nuestros conocimientos, aumentan las posibilidades de desarrollar dianas terapéuticas más selectivas y eficaces
Una línea de investigación se centra en el desarrollo de fármacos que afecten al ciclo celular y los mecanismos alterados
Al hablar de cáncer y ciclo celular debemos pensar que el desarrollo de estos fármacos representan una estrategia eficaz en la prevención y tratamiento del cáncer
GRACIAS POR SU ATENCIÓN
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