Loading presentation...

Present Remotely

Send the link below via email or IM

Copy

Present to your audience

Start remote presentation

  • Invited audience members will follow you as you navigate and present
  • People invited to a presentation do not need a Prezi account
  • This link expires 10 minutes after you close the presentation
  • A maximum of 30 users can follow your presentation
  • Learn more about this feature in our knowledge base article

Do you really want to delete this prezi?

Neither you, nor the coeditors you shared it with will be able to recover it again.

DeleteCancel

Make your likes visible on Facebook?

Connect your Facebook account to Prezi and let your likes appear on your timeline.
You can change this under Settings & Account at any time.

No, thanks

Copy of Biologia molecular del Carcinoma colorectal. Aplicaciones en patologia

No description

Comments (0)

Please log in to add your comment.

Report abuse

Transcript of Copy of Biologia molecular del Carcinoma colorectal. Aplicaciones en patologia

Bases moleculares del Carcinoma Colorectal.
Aplicación en anatomia patológica Carolina Martínez Ciarpaglini Incidencia anual del carcinoma colorectal por cada 100.000 habitantes Mortalidad por carcinoma colorectal en España Vias moleculares que intervienen en la génesis
del cancer colorectal 75% de los carcinomas colorectales esporádicos



90% gen APC
50% KRAS/BRAF
70% P53 Via de inestabilidad cromosómica
o via supresora Casi 100% de Sd. Lynch.
15% de los Carcinomas colorectales esporádicos. Via de Inestabilidad de microsatélites

Afecto en 90% de los CCR
esporádicos.
Forma parte de la via wnt
(Wingless-Int): Regula células
Stem.
Gen supresor tumoral.
Regula adhesion celular.
Formacion del uso mitotico.




En el CCR esporádico se altera por la via de la inestabilidad cromosómica.
En el Sd. de poliposis adenomatosa familiar, ocurre una mutación germinal que se hereda por via autosómica dominante. Gen APC (adematous polyposis coli) Proteínas KRAS/BRAF Proteína P53 La Inestabilidad de microsatélites se origina cuando ocurre una alteración en el mecanismo de reparación del ADN, originandose así varios alelos de microsatelites de diferentes logitudes.

Genes que controlan el mecanismo de regulación de microsatélites (Mismatch repair): MLH1, MSH6, MSH2 PMS2. Via hereditaria:
Mutación Via esporádica:
Metilación 15% CpG island metilator phenotipe (CIMP)
Metilación del gen MSH1


Perfil mutacional: APC, BRAF,
KRAS. Sindrome de Lynch

Perfil mutacional Nunca incluye BRAF. Inestabilidad de Microsatélites Poliposis adenomatosa Familiar Criterios diagnósticos:
Hallazgo de al menos 100 polipos adenomatosos en colon y recto.
Familiares de 1er grado en edad joven, con cualquier número de polipos adenomatosos.
Demostración de mutación APC en sangre periférica (1/4 son mutaciones de novo).

Riesgo de ADC colon:
A los 21 anos de edad: 1-6%.
A los 50 anos: 90%. Sindrome de Lynch
Criterios de Amsterdam I:
• Tres o más familiares afectos de CCR, uno de ellos familiar de primer grado de los otros dos, y
• Dos o más generaciones sucesivas afectas, y
• Uno o más familiares afectos de CCR diagnosticado antes de los 50 años de edad, y
• Exclusión de la PAF

Criterios de Amsterdam II
• Tres o más familiares afectados de una neoplasia asociada al CCHNP (CCR, cáncer de endometrio,
intestino delgado, uréter o pelvis renal), uno de ellos familiar de primer grado de los otros dos, y
• Dos o más generaciones sucesivas afectas, y
• Uno o más familiares afectos de CCR diagnosticado antes de los 50 años de edad, y
• Exclusión de la PAF en los casos de CCR
Criterios de Bethesda
• Paciente con CCR diagnosticado antes de los 50 años, o
• Paciente con CCR sincrónico o metacrónico, o con otro tumor asociado al síndrome de Lynch (CCR, endometrio,
estómago, ovario, páncreas, uréter y pelvis renal, tracto biliar, intestino delgado, cerebral, adenomas sebáceos y
queratoacantomas), independientemente de la edad al diagnóstico, o
• Paciente con CCR con histología característica del síndrome de Lynch (presencia de infiltrado linfocítico, reacción
Crohn-like, diferenciación mucinosa/anillo de sello, o crecimiento medular) diagnosticado antes de los 60 años, o
• Paciente con CCR y un familiar de primer grado con un tumor asociado al síndrome de Lynch, uno de los cánceres
diagnosticados antes de los 50 años, o
• Paciente con CCR y dos familiares de primer o segundo grado con un tumor asociado al síndrome de Lynch, independientemente de la edad al diagnóstico Características histopatológicas
asociadas a alteraciones
moleculares específicas Objetivos:

Seleccionar pacientes con posibilidad de padecer Síndrome de Lynch, o PAF para la determinación de mutaciones germinales.
Establecer regímenes de tratamiento adyuvante adecuados, de acuerdo a la presencia de factores pronósticos y predictivos en pacientes en estadio II o III. Criterios histopatológicos de Bethesda
Tumores con Inestabilidad de microsatélites
(esporádico, o Sd. Lynch) Situados en colon proximal.
Tipo mucinoso, celulas en anillo de sello
o medular.
Infiltrado linfocitario peritumoral tipo Crohn.
Infiltrado linfocitario intratumoral. Protocolos de estudio molecular
en el carcinoma colorectal
y utilidad clínica Posible
Sd. Lynch No mas análisis Sospecha
de MSI
y/o estadio
II-III (cc) image by nuonsolarteam on Flickr Determinación IHQ de expresión de MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 No hay pérdida Pérdida de PMS2
con o sin MLH1 Pérdida de MSH6
con o sin MSH2
Metilación de
MLH1 y/o
mutación BRAF Posible Sd.
Lynch (cc) image by nuonsolarteam on Flickr Mutación BRAF
Metilación MLH1 CCR
esporádico 1. Inestabilidad de Microsatélites: Panel de Bethesda
En 1997 se instaura un panel de 5 microsatelites (panel de bethesda) que incluye 2 mononucleótidos (BAT-25 y BAT-26) Y 3 dinucleótidos (D2S-123, D5S-346 y D17S250) para detectar MSI por PCR.

El DNA se extrae del tumor y se compara con el DNA del tejido sano circundante. MSI-H se define como aquellos que demuestran 40% o más (2 o más) microsatélites inestables. Pérdida de expresión de genes de reparación de microsatélites (Mismatch repair):
Inmunohistoquímica 2. Pérdida de genes de reparación: Inmunohistoquímica La pérdida de la expresión se define como la ausencia de tinción nuclear en el 100% de las células que componen el tumor (excepto células estromales y linfocitos) con positividad concurrente del tejido no neoplásico. La pérdida de MLH1 o de MSH2 produce la pérdida de su dímero respectivo.
La pérdida de PMS2 o MSH6 no ocasiona la pérdida de expresión de su dímero.
MLH1 puede encontrarse mutada sin que se pierda su expresión inmunológica (mutación funcional), sin embargo en este caso se
perdería la expresión de PMS2. Incidencia del carcinoma colorectal en España Manifestaciones extraintestinales:
Polipos y Cáncer de estómago.
Adenoma periampular (4-10% cancer periampular).
Aumento de incidencia hepatoblastoma.
Tumor desmoide.

Variantes:
Sindrome Turcot: Quistes epidermoides, osteomas mandibulares, anomalías dentales.
Sindrome de Gardner: Tumores cerebrales.
PAF atenuada: Menos de 30 polipos adenomatosos. Mutación APC (antes del codon 158 y despues de el 1596). Afecto en 50% de los CCR esporádicos. EGFR Cetuximab
Pantuximab PTEN Mutación KRAS/BRAF
mala respuesta
terapeutica. Mutación PTEN: mala
respuesta terapéutica. 70-100% de los CCR presentan alteración de P53. Inestabilidad de Microsatélites Panel de Bethesda
(IMS)

Pérdida de genes de reparación Inmunohistoquímica
(Mismatch repair) Inestabilidad de microsatélites Cancer hereditario colorectal Criterios Amsterdam
no poliposico No pruebas genéticas
disponibles

Sd. Lynch Criterios clínicos
Positividad genética

Cancer colorectal familiar Criterios Amsterdam I y II
tipo X Negatividad genética Polipo hiperplásico.

Adenoma Sésil serrado.

Adenoma Serrado tradicional. Adenoma sésil serrado Criterios Diagnósticos: Adenoma Sésil serrado Epitelio serrado.
Dilatación de base de las criptas.
Ramificación anormal de las glándulas con criptas paralelas a la muscularis mucosae (Patron en L o T invertidas).
Presencia de celulas maduras en el fondo de las criptas. Síndrome de Cowden Mutación PTEN autosómica dominante.
Polipos Hamartomatosos y predisposición al desarrollo de cancer
(10% tiroides, 50% mama).
Manifestaciones cutáneas Importantes para el diagnóstico:
Papulas acrales verrucosas, tricolemmomas faciales, fibromas
de mucosa oral y lengua. Síndrome de Muir-Torre CCR
hereditario
4% CCR
esporádico
96%

Esporádico (15%)
Lynch (2-3%) Inestabilidad
cromosómica
(75%) PAF
(1%) IMS Lesiones serradas Se debe realizar análisis de MSI en todos los pacientes con CCR diagnosticado antes de los 50 años de edad, o en aquellos entre 50 y 60 años que cumplan con los criterios histopatológicos de Bethesda. ADC mucinoso: 50% o mas de componente mucinoso.
ADC cel anillo sello: 50% o mas de celulas en anillo de sello.
ADC medular: ADC compuesto de masas de celulas con
bordes bien definidos, con infiltrado linfocitario intra y peritumoral. Infiltrado linfocitario intratumoral: Presencia de al menos 5 linfocitos
intraepiteliales en un campo 40x (al revisar al menos 10 campos).
Infiltrado peritumoral tipo Crohn: Presencia de al menos 4 agregados linfocitarios nodulares en un campo 4X mas alla de los bordes del tumor (subserosa o grasa mesenterica). Tumores que presentan al menos un factor predictivo tienen 20 veces
mas posibilidades de presentar MSI que uno que no las tenga.
Los factores con mayor sensibilidad para la predicción de IMS son la
localización en colon derecho y el infiltrado linfocitario intratumoral. Las neoplasias de glándula sebacea son las lesiones con la frecuencia mas alta de IMS.



Variante fenotípica del Sd. Lynch.

Para su diagnóstico se precisa la presencia de al menos un tumor sebaceo (adenoma, epitelioma, carcinoma) con una neoplasia visceral primaria. 25 Neoplasias de glándula sebacea:
15 MSI 9 Sd. Muir Torre
El estudio de IMS en estos tumores resulta de gran valor para el diagnóstico del Sd. Muir Torre. Lesiones de Glándula sebacea Adenoma Epitelioma Carcinoma Hiperplasia IMS No hay indicacion de tratamiento con 5-fluoracilo
PTEN KRAS/BRAF Mala respuesta a Cetuximab/pantuximab Test de
Bethesda y
analisis de
mutacion
germinal
Full transcript