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ICH Q3 solvant résiduel

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on 14 May 2014

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Transcript of ICH Q3 solvant résiduel

Contrôle de 1ère intention
Guideline for Residual Solvents

Classificaton
Limites de solvants résiduels

- On différencie quatre groupes :

Introduction
Ligne directrice à suivre pour l’usage des solvants résiduels.




En lien avec les lignes directrices
Q3A
: Présence d'impuretés dans les nouvelles substances médicamenteuses
Q3B
: Présence d'impuretés dans les nouveaux produits
médicamenteux
Méthodes
Les tests sont surtout pour les solvants de la classe 2
Classe 1
- Cancérogène pour l'homme
- Fortement suspecté cancérogène
pour l'homme
- Risques environnementaux
Classe 2
- Cancérogène pour les animaux
- Toxicité irréversible (neurotoxicité, tératogénicité)
- Toxicité significative mais réversible
Classe 3
- Faible potentiel toxique
Solvant à éviter
- Solvant de
classe 1
: Ne pas utiliser dans la production du médicament

- Si utilisation inévitable, le dosage reste restreint

Solvants à limiter
- Solvant de
classe 2
: utilisation limitée au vue de leurs toxicités

- Respecter les concentrations

Solvant avec un faible potentiel de toxicité
- Solvant de
classe 3
: moins toxique, pas de danger pour la santé humaine

- Un certain nombre de solvant de cette classe n'ont pas fait l'objet d'étude de toxicité ou de cancérogénicité

- On considère que des quantités de solvants résiduels de moins de 50 mg/j sont admissibles sans justification
Qu'est ce qu'un solvant?
Produit dans le cadre de la fabrication de substances médicamenteuses
Introduit comme excipient lors de la fabrication des produits finis
Utilité des solvants
Rôle d’excipient :
Améliorer le rendement
Améliorer un paramètre critique
Produire une caractéristique
(ex: structure cristaline)
Comparer les concentrations en ppm avec les limites instaurées
Contrôle de 2nd intention
Addition des différents niveaux de solvant résiduel composant le médicament
Attestation avec les efforts fournis
+
Evaluation du rapport bénéfice/risque

Conclusion
En fonction de la toxicité vis-à-vis de l'Homme :
Solvant à ne pas utiliser dans la composition du médicament
Solvant à utilisation limitée et contrôlée
Juste une limitation instaurée: PDE 50mg/j
Solvants sans données toxicologiques adéquates
But
: garder des seuils d’utilisation dans l’industrie pharmaceutique sans danger pour la santé humaine
Concentration (ppm)=(1000*PDE) / dose
On le fait pour des médicaments dont on ne connait pas les doses journalières
Si le médicament reste en dessous des normes, on peut l'utiliser sans autre calcul ( à condition que la dose journalière < 10 g)
Produits chimiques organiques et volatils
Si la valeur obtenue est < au seuil, on peut utiliser le solvant
N'ont aucun avantage thérapeutique !
Dans le cas inverse, des contrôles complémentaires sont requis
Tester la teneur en solvant directement sur le produit final
S'applique à tous les produits finis et toutes les voies d'administration
Les procédés de fabrication peuvent diminuer cette valeur (évaporation)
Si encore > au seuil
modifications
Le contrôle des solvants résiduels a pour but la sécurité du patient

Le rendement de production ne doit pas passer avant la sécurité du patient

Document en constante évolution
réponse après une longue évaluation du dossier
- Solvant utilisé dans la fabrication :
- Excipients
- Substances médicamenteuses
- produit fini


- Obligation de justification du solvant résiduel dans le produit pharmaceutique
Exposition journalière admissible (PDE) pour l'acétonitrile : 4,1 mg/j Limite selon intention n°1 est de 410 ppm
Masse du produit fini : 5 mg

Excipient n°1 respecte l'intention n°1 (400ppm < 410 ppm)
Excipient n°2 ne la respecte pas (800 ppm >> 410 ppm)

Mais respecte de l'intention n°2 car l'exposition journalière du produit fini est de 3,64mg < à la limite qui est 4,1mg/j
Dernière possibilité
Exemple
Merci de votre attention
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