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Aplicación de un nuevo tipo de celulosa microcristalina de baja humedad (Avicel PH-200 LM) en la vía de granulación seca por humedad activada (MADG) para la fabricación de comprimidos de acetaminofen.

Examen profesional.
by

Flavio Guzmán

on 2 June 2011

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Transcript of Aplicación de un nuevo tipo de celulosa microcristalina de baja humedad (Avicel PH-200 LM) en la vía de granulación seca por humedad activada (MADG) para la fabricación de comprimidos de acetaminofen.

Universidad Nacional Autónoma de México.
Facultad de Estudios Superiores Cuautitlán. “APLICACIÓN DE UN NUEVO TIPO DE CELULOSA MICROCRISTALINA DE BAJA HUMEDAD (Avicel® PH-200 LM) EN LA VÍA DE GRANULACIÓN SECA POR HUMEDAD ACTIVADA (MADG) PARA LA FABRICACIÓN DE COMPRIMIDOS DE ACETAMINOFEN.”

por QFB Flavio Guzmán Salazar. Introducción.
La granulación húmeda es el método de granulación, que se utiliza más comúnmente en la industria farmacéutica. Una desventaja de este método es un largo y costoso paso de secado, sin embargo es necesario. Si la granulación seca o compresión directa se usa en su lugar, a fin de evitar la adición de agua, otras desventajas como la falta de fluidez y la insuficiencia de las propiedades de compresión pueden ocurrir además de una pobre uniformidad de contenido.
La granulación seca por humedad activada (MADG) es un proceso que implica las ventajas de granulación húmeda sin necesidad de un paso de secado. El proceso de MADG consiste de dos etapas, una etapa de aglomeración y una etapa de distribución de humedad La aglomeración se produce durante la primera etapa mediante la adición de la sol. de aglutinante o una cantidad de agua a una mezcla de polvo (API, aglutinante, diluente, etc.). En la distribución de humedad, un grado de esta absorbida por el material se mezcla con los aglomerados no humedecidos con el fin de redistribuir cualquier exceso de humedad. Granulación.
Las razones por las que a menudo es necesario efectuar una granulación son las siguientes:

Prevenir la segregación de los componentes de la mezcla de polvo.
Mejorar las propiedades de deslizamiento de la mezcla.
Mejorar las características de compactación de la mezcla.
Mejoramiento de las características de los comprimidos (dureza, friabilidad, peso promedio, etc). Ventajas de desventajas de la granulación. Humeda. Seca. Los pasos importantes que participan en la granulación húmeda.

La mezcla del principio activo (s) y excipientes.
La mezcla de solución aglutinante con la mezcla de polvo para formar masa húmeda.
Tamizado de la masa húmeda utilizando un tamiz (6-12).
El secado de granos húmedos.
El tamizado de gránulos secos a través de un tamiz (14-20).
La mezcla de gránulos tamizados con desintegrante, deslizante y lubricante. Proceso de la Granulación Húmeda. Este proceso requiere de cinco pasos:
Mezcla del API y excipientes.
Compactación por rodillo.
Molienda.
Tamizado.
Mezclado final.

El proceso es continuo y no se aplica calor o humedad, sin embargo, el tamaño de las partículas de la mezcla se incrementa. Proceso de la Granulación Seca. Granulación Seca por Humedad activada.

Se trata de la distribución de la humedad y aglomeración.
Las comprimidos preparados con este método (MADG) tienen una mejor uniformidad de contenido.
Este método utiliza muy poco líquido (solvente) para la granulación.
Disminuye el tiempo de secado y produce gránulos con excelente fluidez. Proceso de Granulación Seca por Humedad Activada Ventajas y desventajas de MADG. Granulación Seca por Humedad Activada Avances en granulaciones:

La industria farmacéutica esta en constante evolución tal es la evidencia que ahora contamos con equipos y excipientes sofisticados y modificados respectivamente, pero dicha evolución no solo compete a dichos ámbitos si no también a el desarrollo de nuevos procesos que reduzcan el tiempo y costo de producción, tal es el caso en las formas farmacéuticas solidas en las cuales se han desarrollado nuevas técnicas de granulación que son:

Granulación por vapor.
Granulación por fusión / granulación termoplástica.
Granulación seca por humedad activada (MADG).
Técnica de granulación húmeda (MGT).
Proceso de granulación por adhesión térmica (TAGP).
Granulación por espuma. Aglomeración. En este proceso el principio activo es mezclado con los ingredientes de la formulación, que forma una cama de polvo seca, en esta se adiciona una pequeña cantidad de agua o líquido aglutinante dicha cantidad es de 1-4% de la formulación, la forma de adición es atomizada en la cual se debe controlar el tamaño de gota, la velocidad de flujo, así como la velocidad del mezclador.

Las gotas de agua hidratan a la cama de polvo y crean núcleos viscosos de masa húmeda, las partículas de polvo seco se adhieren a estos para crear aglomerados, que son de apariencia pequeña en comparación a los observados en la granulación húmeda convencional. Distribución de la humedad. Es importante la humectación inicial y distribución del líquido para producir núcleos o partículas de tamaño uniforme por varias razones:

•Un pobre mojado conduce a una muy amplia distribución del tamaño de los núcleos y en casos extremos, una mezcla muy humedecida un sobregranulado.
•Preferencias de la distribución del líquido entre los distintos ingredientes pueden causar segregación de componentes con el tamaño del gránulo.
•Fenómenos de humectación también influyen en los procesos de gránulo, como secado y dispersión en fluidos Una mala distribución del líquido puede afectar el promedio del tamaño de los gránulos, la amplitud de la distribución de tamaño de los gránulos y crear grandes grupos de aglomerados.
Cuando el tamaño de la gota es más grande que el tamaño de las partículas, el mojado del polvo con el líquido ofrece una distribución grande de gránulos o núcleos. Cuando el tamaño de la gota es pequeño en comparación con la unidad del tamaño de las partículas, el líquido cubre a las partículas.
El recubrimiento se produce por la colisión entre la gota y la partícula, seguida por la difusión del líquido sobre la superficie de la partícula. Si la partícula es porosa, esta puede aspirar el líquido por acción capilar. El control de la dinámica de mojado, la distribución del material de revestimiento tiene una fuerte influencia en las etapas posteriores del crecimiento. Otros factores que intervienen en el proceso son:

Partículas porosas.
Muchos procesos industriales de granulación contienen grandes proporciones de partículas porosas. Si la partícula es porosa puede aspirar líquido por la acción capilar. Los pequeños capilares dentro de las partículas porosas absorben líquido al interior de las partículas, dejando menos líquido disponible en la superficie para formar enlaces de puentes líquidos con otras partículas.
La celulosa microcristalina (MCC) es porosa en forma de partículas esta puede absorber varias veces su propio peso en agua, y es comúnmente utilizada como ingrediente en productos farmacéuticos en granulaciones. En un caso particular, el Avicel® PH-200 LM contiene un bajo porcentaje de humedad no más de 1.5%, lo que lo hace absorber cierto grado de humedad y distribuirla uniformemente en todo el granulado además de poseer un tamaño de partícula mayor alrededor de 180 μm lo que proporciona al granulado una buena fluidez. Mecanismos de crecimiento.

Con el fin de hacer chocar dos gránulos para unirse en lugar de dividirse, la energía cinética de colisión debe ser disipada para evitar un rebote.

Además, la fuerza del puente debe resistir cualquier fuerza de ruptura en el proceso.

Aumenta la deformabilidad al aumentar el área de contacto o vinculación, con ello disipa y resiste las fuerzas de ruptura.

Los gránulos al chocar son compactados. Estos expulsan líquido del poro a la superficie del gránulo de tal modo que aumenta la saturación de líquido en la superficie de contacto, este líquido de la superficie aumenta la resistencia a la tracción de la unión y aumenta la superficie de plasticidad además de deformabilidad (k). Por lo tanto, es posible que la colisión de dos grandes gránulos se pierda, su promedio va más allá de su tamaño, mientras que la colisión de un gran y pequeño gránulo lleva al éxito de la coalescencia. El límite de crecimiento se considera con el aumento de la deformabilidad de la formulación (que se mostrará en una fuerte función de la humedad y la distribución del tamaño de partículas primarias), el aumento de las fuerzas de compresión (que se relacionan con los niveles locales de corte en el proceso) y el aumento de las fuerzas de tracción (que están relacionados con las fuerzas interparticulares). La deformación del gránulo es inicialmente dominado por el comportamiento inelástico de los contactos durante la colisión. Tipos de crecimiento del granulo. La importancia de la deformabilidad en el proceso de crecimiento depende de la intensidad de agitación de la cama. El crecimiento es en gran parte controlada por la amplitud de la superficie de la capa de fluido y la superficie de deformabilidad, la superficie de fluido juega un gran papel en la disipación de la energía cinética de colisiones. El crecimiento generalmente se produce a una rápida escala de tiempo que abarca la deformación y consolidación del gránulo.
En el caso de granuladores de alto corte o camas de alta intensidad de agitación, grandes deformaciones del gránulo se produce durante las colisiones de estos y el crecimiento y la consolidación del gránulo se producen en la misma escala de tiempo. A esto se le conoce como un sistema deformable, generalmente incluye mezcladores farmacéuticos de alto corte (cizalladura). Deformabilidad del granulo. La deformabilidad del gránulo es una fuerte función de la humedad, por el marcado aumento en el promedio de tamaño del gránulo. La deformabilidad (K) está relacionada con ambos al límite de elasticidad del material σy, es decir, la capacidad del material para resistir la fuerza y la capacidad de la superficie a permanecer tensas sin degradación o ruptura de los gránulos. El aumento de la humedad incrementa la deformabilidad para la reducción de la resistencia friccional interparticular, lo que significa que también aumenta el tamaño de gránulos.
En la mayoría de los casos, la deformabilidad del gránulo aumenta con el aumento de la humedad, con la disminución de la viscosidad del aglutinante, la disminución de la tensión superficial, la disminución de la fricción interparticular con lo que aumenta el tamaño medio de la partícula (específicamente dvs, o del tamaño medio volumen-superficie).
Tenga en cuenta que el 60% de la energía se disipa a través de la pérdida de viscosidad, la mayoría del resto a través de la fricción interparticular. Es muy poco esta pérdida debido a las fuerzas capilares controladas por la tensión superficial. La consolidación de los gránulos es determinada por la porosidad de los gránulos y, por tanto, la densidad del gránulo.
El alcance y el ritmo de consolidación se determinan por el equilibrio entre la energía de la colisión y de resistencia a la deformación de los gránulos.
Con el aumento de tamaño de gota y el flujo de atomización, también se sabe que aumenta la consolidación. Aglutinantes muy viscosos, disminuyen la consolidación con el creciente contenido del líquido. Como segundo efecto importante, la disminución del tamaño de las partículas disminuye la velocidad de consolidación debido a la alta superficie específica y la baja permeabilidad de los polvos finos, disminuyendo la porosidad de los gránulos.
Por último, el aumento de la intensidad de la agitación y tiempo de proceso aumenta el grado de consolidación por el aumento de la energía de la colisión y compactación. Objetivos: Objetivo general:

Optimizar el proceso de granulación seca por humedad activada (MADG) como alternativa para la fabricación de comprimidos, en lugar de un proceso largo y costoso como la granulación humeda.

Objetivos particulares:

Producir comprimidos de alta carga de principios activos por medio de MADG.

Reducir etapas y tiempos de proceso en comparación a un proceso convencional de granulación.

Por medio de MADG mejorar las propiedades reológicas, compresibilidad y compactabilidad del granulado para la fabricación de comprimidos. Materiales y metodos. Principio activo y excipientes. Equipos. Metodología. Granulación.

Se utilizó un mezclador planetario (Mezclador Planetario: Erweka®- Apparatebau-G.m.b.H. Tipo: PRS. Hecho en: R.F.A) para el proceso de MADG, el agua se añadió con un aspersor domestico (atomizador) cerca de la periferia de la marmita enchaquetada. Formulación. Procedimiento. Cantidad de cada lote: 600 gr.

Se pesaron todos los excipientes y principio activo en la balanza analítica, se mezclaron el principio activo y la lactosa Spray dried en una bolsa de plástico (por la razón que solo es una pre-mezcla) por 10min.

Se tamizaron por malla No.18 en el granulador oscilante. Primeramente el API y Lactosa Spray dried (juntos), PVP, y Ac-Di-Sol (la mitad), respectivamente y se colocaron en una bolsa de plástico.

Se mezclaron en la bolsa de plástico por 10min con agitación constante. Posteriormente se colocó la mezcla en el mezclador planetario.

Se pesó la cantidad de agua en la balanza analítica correspondiente al porcentaje en peso de la formulación. Se roció la cantidad de agua pesada previamente con la ayuda del aspersor, la velocidad de mezclado es de 60 rpm.40 Determinaciones para el granulado y comprimidos. Granulado.

Cinética de consolidación.
Densidad aparente y consolidada.
Ecuación de Kawakita.
Porosidad.
Ángulo de reposo (estático y dinámico).
Velocidad de flujo.
Indice de Compresibilidad.
Análisis de mallas.
Pérdida de humedad.
Análisis morfológico de los gránulos en sus diferentes formulaciones. Tabletas.

Variación de peso.
Dureza.
Friabilidad.
Tiempo de desintegración. Resultados. Reologicos. Distribución tamaño de partícula. Indice de Kawakita. Posteriormente, se adicionó el Avicel® PH-200 LM sobre la mezcla del paso anterior y se mezcló por 5 min (aglomerados de libre flujo).

Se retiró el granulado del mezclador y se tamizó en el granulador oscilante por malla No. 18.

Se vuelve a colocar el granulado en el mezclador planetario.

Se adicionó la otra mitad de Ac-Di-Sol y se mezcló otros 3min a 60 rpm (previamente tamizado por malla No.18).

Posteriormente, se adicionó el lubricante tamizado (Estearato de Mg) espolvoreado, tiempo de mezclado 3 min, (tamizado por malla No. 18).

Posteriormente, el granulado se colocó en la máquina tableteadora monopunzónica y se obtuvieron las tabletas a diferente fuerza de compresión. Graficos Dureza vs Tiempo para las formulaciones 3%, 4% y 5%. Grafico Dureza vs Fuerza de compresión. Variación de peso. Variacion de Friabilidad. Graficos tiempo de desintegración. 3 kP 6 kP Morfologia de los granulados. Conclusiones. En base a los resultados experimentales obtenidos podemos concluir que el proceso de Granulación Seca por Humedad Activada (MADG) es una buena alternativa para la fabricación de comprimidos por granulación en seco, sobre todo si la carga de API es elevada en la formulación. El número de etapas y tiempo del proceso es significativamente menor a la granulación húmeda.
La incorporación de humedad a través del proceso MADG mejora significativamente las propiedades tecnológicas de las partículas, reológicas, de compresibilidad y compactabilidad de las formulaciones en proporción de la cantidad de humedad adicionada.
En todas aquellas formulaciones a las que se adicionó agua, se observó una dependencia creciente en función del tiempo y fuerza de compresión para los parámetros de dureza, desintegración y de forma decreciente para friabilidad, esto asociado a un fenómeno de rigidización de los puentes sólidos interparticulares.
Sin embargo, se requiere una optimización de operación de mezclado en la etapa de humectación para eliminar posibles cambios en la calidad de los comprimidos en función del tiempo. Gracias!!!!!!

por su atención.
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