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Interactions médicamenteuses

Cours sur les interactions médicamenteuses du 2 mai 2012 aux résidents de pédiatrie de Sainte-Justine
by

Maxime Thibault

on 2 May 2012

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Transcript of Interactions médicamenteuses

Métabolisme et
interactions
médicamenteuses

Rappel
L A D M E R
Objectif
Élimination
vs
Importance de la structure
du médicament

Attention à ne pas confondre avec l'effet thérapeutique
Le composé actif peut être la molécule mère, un métabolite ou les deux !
Fonctionnement du métabolisme
Réactions
Phase I
Phase II
Phase III
Oxydation
Réduction
Hydrolyse
Méthylation
Sulfatation
Acétylation
Réactions "non synthétiques"
Cytochromes P450
Alcool déshydrogénase
Aldéhyde déshydrogénase
Monoamine oxydase
Peroxydases
NADPH
Estérases
Epoxyde hydrolase
Réactions de conjugaison
(ajout d'un groupement hydrophile)
Méthyltransférases
Sulfotransférases
Acétyltransférases
Glucuronidation
UDP-glucuronosyltransferases
Conjugaison au glutathion
Glutathion-S-transferases
En voie de devenir une famille aussi complexe que les CYP450 !
Réactions de transport actif des médicaments vers la bile
Fonctionnement du métabolisme
Ces réactions suivent une cinétique enzymatique
Cas de Annie
... elle sort maintenant des soins intensifs...
Après plusieurs jours sous
perfusion d'opiacés
Morphine 5 mg IV q3h
Vous souhaitez passer sa morphine PO
Quelle dose prescrivez-vous ?

Pourquoi ?
Rappel: fraction de la dose administrée qui atteint la circulation sanguine
Biodisponibilité
Où s'en va le reste ?
Non absorbé


Métabolisé avant la circulation systémique
Absorption orale via le système porte
Effet de premier passage hépatique
Métabolisme d'une partie importante de la dose avant la circulation systémique
Adolescent de 16 ans, GMO
Reçoit de la cyclosporine pour GVH
Déprimé d'être hospitalisé depuis longtemps

Mère demande votre autorisation pour lui donner un produit naturel:

http://www.avril.ca/boutique/index.php?keywords=stress&searchsubmit=Go&lang=fr&pid=0006199801550
Cas de Stéphane
Le millepertuis est un inducteur du CYP3A4
Il cause une augmentation de la transcription
de cette enzyme qui métabolise la cyclosporine
Augmentation du métabolisme
de la cyclosporine
Effet
Sachant que la molécule mère est le composé actif
Cas cliniques sur le métabolisme
Principes de base
2 concepts importants:
Capacité
Débit
Concept de "clairance intrinsèque"
Capacité métabolique
Capacité qu'a l'organe (le foie...) à métaboliser le substrat qui lui arrive

Dépend de l'affinité et de la saturation
Apport en médicament par le sang à l'organe
Débit
En fonction du facteur limitant, la cinétique du métabolisme sera différente

(phénytoïne, polymorphismes)
Si la capacité est faible, elle est le facteur limitant
Si la capacité est élevée, le débit est le facteur limitant
Critères:
Médicament métabolisé
Métabolites inactifs
Médicament "débit dépendant" (capacité élevée)
Effet de premier passage hépatique
Peut avoir un impact majeur !
Pourquoi doit-on éviter de prendre du jus de pamplemousse avec certaines statines ?
EPPH et statines
Simvastatine: biodisponibilité ~10%

Métabolisé par CYP3A4

Jus de pamplemousse contient des molécules inhibitrices puissantes du CYP3A4

Cause une réduction marquée de la capacité métabolique: elle devient le facteur limitant

Augmentation de la biodisponibilité (x9)
Inhibition du CYP3A4 par le jus de pamplemousse
Possibilité théorique d'interaction avec
Cyclosporine
Cisapride
Verapamil
etc..
Une importance capitale en pratique !
Les (le ?) cytochromes P450
Métabolisent 90% des médicaments (!?!)

Variabilité génétique: polymorphismes

Exprimé dans plusieurs organes
(intestin, foie, coeur, cerveau)

Potentiel d'interactions énorme !
Enfant de 6 ans, ex prématuré atteint de RGO sévère

Se présente avec toux, fièvre depuis 72h, râles crépitants à l'auscultation.

Fiève contrôlée avec acétaminophène
Va relativement bien
A reçu tous ses vaccins
Pas d'hospitalisation depuis plusieurs années
Pas d'antibiotiques récemment
Cas de Mathieu
Pneumonie confirmée par radiographie
Acquise en communauté
Prend-il des médicaments ?

Un médicament pour le reflux...
Cas de Mathieu
La petite histoire du cisapride
Prokinétique
Agoniste 5-HT4, augmente la libération d'ACh dans le système nerveux entérique
Structure ressemblant à la procainamide

Commercialisé aux USA en 1993
En 1996, la FDA avait reçu plusieurs rapports de cas:
34 torsades de pointes
23 prolongations du QTc
16 arrêts cardiaques
4 décès
7 enfants, 1 adolescent parmi ces cas
56 % prenaient un inhibiteur du CYP 3A4
Les autres présentaient aussi des facteurs de risque
Arythmies préexistantes

Prise d'autres médicaments arythmogènes

Insuffisance rénale

Désordres électrolytiques
Bref...
Retiré du marché USA&Canada en 2000

Disponible via le Programme d'Accès Spécial

Dispensé par les pharmacies hospitalières

N'est pas dans le dossier des pharmacies communautaires si le patient ne le dit pas !!!
Mécanisme de cette interaction ?
Molécule mère
Métabolites
Inhibition
Molécule mère
Métabolites
Molécule mère
Métabolites
Induction
Effet sur la "clairance intrinsèque"
Induction
Effet sur la transcription de l'enzyme
ex: millepertuis via récepteurs nucléaires

DONC

Délai: attendre production de nouvelles enzymes
Durée: attendre élimination des enzymes produites
Inhibition
Inactivation de l'enzyme
effet allostérique ou liaison covalente

DONC

Délai: immédiat
Durée: attendre synthèse de nouvelles enzymes
Compétition
Effet de "congestion" d'une voie métabolique
Si la capacité de cette voie n'est pas suffisante

DONC

Tout dépend de la cinétique des médicaments individuels
Dépend de la molécule active
Effet de la modification
Codéine
2D6
Morphine
Cisapride
3A4
Comment s'y retrouver ?
http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx
http://reference.medscape.com/drug-interactionchecker
Quelques classiques...
3A4
Inducteurs
Millepertuis
Phénytoïne
Phénobarbital
Carbamazépine
Rifampicine
Inhibiteurs
Jus de pamplemousse
Macrolides (sauf AZ)
Kéto/itra/fluconazole
Ritonavir
Substrats
Cyclosporine, tacrolimus, cisapride, midazolam, et multiples autres !
Contraceptifs oraux (attention prise d'antiépileptiques... antibiotiques ?)
voir: http://www.sogc.org/guidelines/public/143E-CPG2-March2004.pdf
2D6
Inducteurs
Inhibiteurs
Substrats
?
2C9/2C19
Inducteurs
Inhibiteurs
Substrats
1A2
Inducteurs
Inhibiteurs
Substrats
Cigarette
Grillades au charbon
Ciprofloxacine
Clozapine, olanzapine, halopéridol
Warfarine
Carbamazépine
Rifampicine
IPPs !
IPPs, clopidogrel, warfarine
Codéine, oxycodone
Rispéridone
Fluoxétine, paroxétine
Fluoxétine
Paroxétine
Variabilité génétique en plus !
Variabilité génétique en plus !
Codéine
Série de 4 cas dont 2 mortels de dépression respiratoire

2 cas: duplication du gène du CYP2D6

1 cas: métabolisateur rapide

Implication clinique ?
Nouvelle publication
Converti en morphine via CYP2D6

Affinité 200 fois inférieure à la morphine pour récepteurs µ
La codéine N'EST PAS ANALGÉSIQUE en elle-même !
Pharmacocinétique de la codéine
Pourquoi l'utilise-t-on encore ?
Louis Lasagna, 1964
"...codeine possesses most of the disadvantages of morphine. It would therefore seem that the use of codeine parenterally could be avoided by simply using doses of morphine smaller than 10 mg."
Avant de terminer sur les CYP450...
Interactions de transporteurs
Interactions au niveau des protéines qui transportent les médicaments
Le transporteur le plus connu: Glycoprotéine P
Transporteur d'efflux intestinal et hépatique
Tranporteurs d'anions OATs: intestinal, hépatique et rénal

Mécanismes d'interactions similaires aux CYP450
Induction, inhibition, compétition
Substrat de la PGP pour son absorption intestinale
Digoxine
Interactions:

Millepertuis induit la PGP: effet ?
Clarithromycine inhibe la PGP: effet ?
L'effet n'est pas toujours néfaste
Ex: probénécide
Le probénécide inhibe certains transporteurs OAT

Cidofovir: inhibe transport dans les cellules des tubules rénaux proximaux

Métothrexate et pénicilline: diminution de l'excrétion
Estérases
Enzymes circulant dans le sang et présentes dans de nombreux tissus

Médicaments à demi-vie courte

ex: remifentanyl, cisatracurium
Cas de Sophie
Fille de 14 ans, épileptique
Prend de l'acide valproïque, mal contrôlée

Vous souhaitez ajouter de la lamotrigine

Dose ?
Interaction lamotrigine - acide valproïque
Inhibition de l'UGT 2B7

Diminution du métabolisme
Interaction lamotrigine - inducteurs enzymatiques
Induction à large spectre
Incluant glucuronidation

Augmentation du métabolisme
Interactions pharmacocinétiques
vs interactions pharmacodynamiques
Relèvent de l'effet pharmacologique
Blocage de l'effet pharmacologique
IPP et anti-H2

Effet pharmacologique additif
Syndrome sérotoninergique

Antagonisme, compétition

En résumé
Métabolisme
Cinétique enzymatique
Interactions cinétiques a/n enzymes
P450, UGT, transporteurs
Inhibition
Induction
Compétition
Variabilité génétique

Interactions pharmacodynamiques
Full transcript