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Copy of una sintesis eficiente de pirimido[4,5-b]quinolina a traves de la reaccion tricomponente en medio acuoso

Quimica
by

Rocio Suarez

on 17 December 2014

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Transcript of Copy of una sintesis eficiente de pirimido[4,5-b]quinolina a traves de la reaccion tricomponente en medio acuoso

Einstênio (Es):
Mendelévio (Md):
Rutherfórdio (Rf):
Seabórgio (Sg):
Plutônio (Pu):
Gálio (Ga):
Escândio (Sc):
Germânio (Ge):
Neptúnio (Np):
Férmio (Fm):
Estrôncio (Sr):
Rádio (Ra):
Boro (B):
Telúrio (Te):
Madame Curie-
Marie Sklodowska Curie
(1867-1934)
Foi uma mulher extraordinária.
Quinta filha de um professor
de física, logo se interessou pelas ciências físicas.
Nascida na Polônia, Madame Curie começou suas pesquisas na frança, ao lado de Becquerel e de seu marido, Pierre Curie.
Nessas pesquisas, descobriu os elementos polônio e rádio.
Seus trabalhos mereceram dois prêmios Nobel:
um de física (1903) e outro de
química (1911).
Pierre Curie
(1859-1906)
Físico Francês,
nascido em Paris,
estudou e doutorou-se na Sorbonne, onde foi professor de física.
Foi um dos descobridores da radioatividade, ao lado de sua esposa, Madame Curie, e de Becquerel.
Compartilhou com eles o prêmio
Nobel de física, em 1903
Joseph Louis Gay- Lussac
(1778-1850).
Físico Francês,
foi professor na
Sorbonne, em Paris
durante 24 anos.
São notáveis as suas contribuições para a química orgânica, análises químicas,
métodos industriais de sínteses, etc.
Em 1804 e 1809 publicou os seus
famosos trabalhos sobre volumes
dos gases.
Albert Ghiorso
(1915-2010)
Americano. Ele se
graduou em engenharia.
Inventou numerosas
máquinas e técnicas para isolar e identificar
elementos pesadores átomo-a-átomo. Sua
concepção de um novo tipo de acelerador, o Omnitron, é conhecido por ter sido um brilhante avanço, mas a máquina nunca foi construída. Ghiorso é famoso entre seus
colegas pela interminável sequência
de doodles criativos, que definiriam
uma forma artística sugestiva
de fractais.

Paul-Émile Lecoq de Boisbaudran
(1838-1912). Foi um químico
francês. Estudou alguns cursos na École Polytechnique, equipou um modesto laboratório onde começou a reaplicar as experiências sobre as quais
lera nos livros. Foi neste
laboratório que fez as
suas primeiras
descobertas, incluindo
o isolamento
do gálio.
Lars Fredrik Nilson
(1840-1899).
Foi um sueco
químico que
descobriu o escândio.
Estudou as ciências naturais.
Estudou a densidade do gás de
metais que tornou possível
determinar a valência de
vários metais.
Clemens winkler
(1838-1904)
Químico alemão
que descobriu o
elemento germânio.
Ele publicou um
livro sobre o assunto, Manual de
Análise Técnica de Gás.
Edwin Mcmillan (1907-1991)
Foi um físico americano
ganhou o prêmio
Nobel de química.
Isótopo recém-descoberto
de Neptúnio foi criado
por absorção de nêutrons para o
urânio-239 e um decaimento beta
subsequentes. McMillan
entendido o princípio subjacente
da reação e começou a bombardear
o urânio-239 com deutério
para criar o elemento 94.
Philip Abelson (1913-2004)
Físico-químico americano
nascido em Tacoma, WA,
que demonstrou que os
aminoácidos podem ser produzidos
pela passagem de uma descarga elétrica
por várias misturas de gases (1955).
Suas experiências são prosseguidas
pelos russos Pasínski e Pávlovskaia. Estudou no Washington State College e University of California at Berkeley e trabalhou com Edwin Mattison McMillan (1940) para bombardear urânio com nêutrons, experiência que conduziu a descoberta de um elemento novo, o neptúnio. Passou a trabalhar no Manhattan Project, projeto de bomba atômica americana (1941), em métodos de difusão em desenvolvimento por obter enriquecimento do urânio-235, o principal combustível para a primeira bomba-A. Foi
nomeado o diretor da geofísica do laboratório da Carnegie Institution, WA (1953)
e presidente (1971).
Louis Jacques Thénard
(1777-1857)
Era um químico francês.
Juntamente com J. Gay-Lussac,
ele desenvolveu um método
de obtenção de potássio e
de sódio através da redução de seus
hidróxidos de ferro, enquanto o boro,
obtido na forma impura por meio da ação
de potássio em anidrido bórico (1808),
e descobriu o efeito de luz sobre a
reação do cloro com o
hidrogênio (1809).

Sir Humphry Davy
(1778-1829).
Nasceu na Inglaterra.
Foi o primeiro a isolar o
potássio e o sódio através
da eletrólise. Isolou também cálcio, magnésio, bário e estrôncio, tendo contribuído amplamente no desenvolvimento da eletroquímica.
Davy inventou uma lâmpada de segurança para
os mineiros de carvão, conhecida hoje
como Lâmpada de Davy.
Foi nomeado cavalheiro em 1812.
Franz Joseph Müller von Reichenstein
(1740-1825)
Foi um oficial de mineração da
Romenia,
em 1782. Reichenstein era o
inspetor-chefe de todas as minas,
fundições e salinas na Transilvânia. Ele também tinha um interesse na química e havia extraído um novo metal de um minério de ouro, que ele acreditava ser antimônio. Ele logo percebeu que o metal tinha produzido não era de antimônio em tudo, mas um elemento até então desconhecido. O
trabalho de Reichenstein foi esquecido até 1798, quando
Martin Heinrich Klaproth, um químico alemão, isolou o
novo elemento e o denominou de tellurium (telúrio);
porém, deu o crédito da descoberta à Reichenstein

Neptúnio, Np, 93 - 1940 - Primeiro elemento transurânico
produzido artificialmente por Edwin M. McMillan e Philip H. Abelson, que
usaram o acelerador cíclotron da Universidade da Califórnia, em Berkeley,
para bombardear o elemento plutônio com partículas alfa. Já foram
identificadas traços de Np naturais, no minério de urânio. Do planeta
Netuno, cujo nome provém do deus romano dos mares.

- O isótopo mais estável o neptúnio Np237, é usado
como componente de dispositivos para detecção de
nêutrons, embora a relativa estabilidade de pelo
menos 3 dos 8 isótopos do neptúnio. Esta é a única
aplicação prática deste elemento.
Plutônio, Pu, 94 - 1941 - Elemento natural que ocorre em quantidades mínimas nos minérios de urânio. Foi o segundo elemento transurânico a ser sintetizado. O químico americano Glenn T. Seaborg e colaboradores usaram o acelerador ciclotron da Universidade da Califórnia, Berkeley. Só em 1946, após o término da II Guerra Mundial, foi divulgada a descoberta deste elemento. No final dos anos de 1960, o Pu foi usado para fornecer energia aos equipamentos eletrônicos na excursão lunar do módulo (LEM) do Apollo. Nome derivado do planeta Plutão.
- É usado como combustível nuclear.
- O plutônio é também utilizado em armas nucleares,
- Na produção de energia elétrica nuclear um quilograma de
plutônio equivale a 22 milhões de kilowatt-hora.
- Uma explosão de 01 kg de plutônio equivale a 20.000 toneladas
de explosivos químicos.
- O plutônio apresenta 11 isótopos radioativos e a produção anual deste elemento são aproximadamente 20 toneladas.
- O Pu238 é utilizado como fonte de energia para veículos espaciais. Foi usado inclusive na missão Apolo.
Einstênio, Es, 99 - 1952 - Descoberto por uma equipe de cientistas liderada por Albert Ghiorso, que investigou fragmentos residuais da explosão do teste da primeira bomba de hidrogênio no Oceano Pacífico. Descobriram, primeiramente, 100.000 átomos de um isótopo do Es. A descoberta só foi divulgada em 1955. O nome é uma homenagem ao físico Albert Einstein.
Mendelévio, Md, 101 - 1955 - Produzido artificialmente pelo grupo de cientistas liderado por Albert Ghiorso, da Universidade da Califórnia, Berkeley, que usou o acelerador ciclotron para o bombardeamento de einstênio-253 com partículas alfa. O nome é uma homenagem ao químico russo Dmitry Mendeleev.

- O átomo de mendelévio de maior duração é o Md258 com 51,5 dias.
- Nenhuma aplicação usual está sendo feita com este elemento além das pesquisas laboratoriais.
Seabórgio, Sg, 106 - 1974; 1993 - A primeira obtenção de seabórgio foi em 1974, através da fissão do Cf249 com O16. alguns poucos átomos foram obtidos pela equipe de Bekerley, EUA.
- Recentemente o laboratório Paul Sherrer (PSI) na Suíça, obteve seabórgio através do bombardeamento do Cf248 com Ne22, obtendo o isótopo Sg266.
Férmio, Fm 100 - 1952 - Descoberto por uma equipe de cientistas
liderada por Albert Ghiorso. A descoberta só foi divulgada em 1955. O nome é uma homenagem ao físico Enrico Fermi.
Telúrio, Te, 52 - 1782 - Descoberto, na Transilvânia,
pelo inspetor de minas e cientista amador. Franz J.
Müller; só conhecido em 1798, em uma publicação do
químico alemão Martin H. Klaproth, que lhe deu o
nome, mas registrou o crédito a Müller. Do grego
tellus, que significa Terra.
- O telúrio coloidal é usado como inseticida
germicida e fungicida na agricultura.
- na indústria de vidros como pigmentação azul.
- Como agente vulcanizador na indústria de borrachas sintéticas e naturais, melhora a
resistência ao calor e envelhecimento da borracha.
- Em ligas de cobre e chumbo, é utilizado em soldas.
- O telúrio é um elemento levemente tóxico. A ingestão de produtos que contenham telúrio provoca sonolência, dores de cabeça e náuseas além de um hálito muito desagradável, o que pede ser combatido pela ingestão de vitamina C.
- O telúrio é bastante escasso na natureza encontrando-se em 78º lugar na crosta terrestre.

-O einstêinio é formado por 10 isótopos radioativos, sendo que o de maior meia-vida é o Es252 com 1,29 anos.
- Nenhuma aplicação prática é conhecida para o einstêinio.
- Dos 9 isótopos do férmio o que tem maior duração é o Fm257 com 100,5 dias.
- Nenhuma aplicação foi encontrada para o férmio a não ser pesquisas laboratoriais.

Rutherfórdio, Rf, 104 - 1964; 1969 - Primeiro elemento dos transactinídeos, criado pela equipe de cientistas liderado por Albert Ghiorso.
- As quantidades de Rutherfórdio que têm sido obtidas, são de apenas alguns átomos.
- As primeiras amostras foram feitas através de reações nucleares bombardeando um átomo de Pu242 com Ne22.
- Os laboratórios de pesquisas nucleares mantêm equipes trabalhando na produção de isótopos superpesados como o rutherfórdio e outros.
Gálio, Ga, 31 - 1875 - Em 1871, Mendeleev fez a predição teórica
deste elemento, que só veio a ser descoberto
espectroscopicamente em 1875, pelo químico francês
Paul-Emile Lecoq de Boisbaudran que, no mesmo ano,
isolou o metal por eletrólise do hidróxido em KOH. Do latim gallia, nome latino da França, país do descobridor.
- O gálio é usado em termômetros de altas temperaturas, devido à grande diferença entre seus pontos de fusão e ebulição. Baixo ponto de fusão e alto ponto de ebulição.
- Análise espectroscópica de óxido de urânio.
- Compostos de gálio como GaAs (arseneto de gálio) e GaP (fosfeto de gálio) são usados na
fabricação de componentes eletrônicos como transmissores,
retificadores e diodos, por sua melhor capacidade de semicondutor
que a do silício e germânio usados antigamente.
- Células fotoelétricas.
- Ligas metálicas de gálio, estanho e bismuto são utilizados na
metalurgia.
- O gálio é o 34º elemento em abundância na crosta terrestre.
Germânio, Ge, 32 - 1871; 1886. Foi previsto por Mendeleev, em 1871, em sua tabela periódica, que o chamou "eka-silício". Em 1886
foi descoberto pelo químico alemão Clemens Winkler,
que lhe deu o nome, do latim Germania, nome da
Alemanha.
- O germânio é usado quando se necessita de alta dilatação
em baixas temperaturas, por isso sua aplicação na fabricação de sensores para Ultra Alta Frequência (UHF), sensores para sinais de radar e rádio. O germânio é usado para este fim desde a Segunda Guerra mundial (1939-1945).
- Cristais de germânio são usados na fabricação de
transistores e diodos.
- Como semicondutor, tem grande aplicação na
indústria eletrônica.
- O óxido de germânio é utilizado na fabricação de
vidros ópticos.
- Na indústria farmacêutica, é usado no tratamento de
alguns tipos de anemia.
- O germânio é um elemento pouco abundante, encontra-se em 54º lugar na crosta terrestre.
Estrôncio, Sr, 38. Descoberto em 1790 por sir. Humphy Davy. A origem de seu
nome é da vila escocesa de Strontian onde foi encontrado.

- O óxido de estrôncio é usado no refino do açúcar de beterraba.
- Nitrato de estrôncio Sr (NO3)2 é usado em fogos de artifícios de coloração vermelha.
- Coloração de vidros e cerâmicas.
- Fabricação de cátodos para tubos de vácuo, como regulador.
- Fabricação de imãs permanentes.
- Detectação no câncer de ossos, utiliza-se o isótopo radioativo Sr85.
- Brometo e iodeto de estrôncio têm algumas aplicações na indústria farmacêutica, sendo usado na medicina para tratamento de distúrbios nervosos e reumatismo.
- O isótopo radioativo Sr90 é de grande periculosidade, explosivo em armas nucleares.
- O estrôncio é encontrado principalmente em forma de carbonato
SrCO3 e sulfato SrSO4.
- O estrôncio é o 15º elemento em abundância na crosta terrestre.
Escândio, Sc, 21 - 1879 - Mendeleev fez sua predição teórica,
mas só em 1879 foi descoberto por Lars Fredrik Nilson,
de Uppsala, Suécia, que o designou em honra à seu país natal,
Scandia (Escandinávia)
- O escândio é utilizado principalmente na indústria
metalúrgica, em forma de ligas metálicas.
- O escândio possui elevado ponto de fusão e dureza, por este
motivo em ligas com outros metais como
magnésio é usado para aumentar a resistência
dos mesmos.
- O óxido de escândio Sr203 é utilizado na fabricação de
lâmpadas de vapor de mercúrio de alta luminosidade.
- O isótopo radioativo Sc46 é utilizado no craqueamento do
petróleo como traçador.
- O escândio é normalmente encontrado associado ao tungstênio e estanho.
- O escândio é mais abundante no Sol do que na Terra. Na crosta terrestre é 31º elemento em abundância.
Rádio, Ra, 88 - 1898 – Descoberto por Marie Slodowska Curie
e Pierre Curie, em 1864. Verificando que após a extração do urânio ainda restava radioatividade residual na pechblenda. Eles trataram toneladas do resíduo e nele identificaram, além das raias espectrais do bário, outras, vermelhas, que eles
atribuiram ao novo elemento, produto de decaimento do urânio e do tório, o que deram o nome derivado do latim, radius (raio). O elemento só foi isolado quatro
anos depois.
- O rádio, durante muitos anos, foi o único elemento usado na medicina para tratamento de tumores cancerígenos, no entanto as radiações com o rádio têm efeito
nocivo sobre as células vivas além de
produzirem queimaduras.
- As células cancerosas são, normalmente, mais
sensíveis à radiação do que as normais, um
tratamento adequado deve atingir somente os
tecidos doentes. Atualmente o rádio é
utilizado no tratamento de uns poucos tipos
de câncer.
- O rádio, também era utilizado antigamente
para pinturas luminosas de mostradores de relógio. Hoje utiliza-se o promécio.
- A pouca utilidade deste elemento, atualmente, determina-lhe uma produção mundial e torno de 100 gramas por ano.
Boro, B5 - 1808 - descoberto pelos químicos franceses Joseph-Louis Gay-Lussac e Louis
Jacques Thénard. Seu nome tem origem do árabe buraq.
- Na produção de vidros resistentes ao calor (PYREX) utiliza-se borosilicatos.
- Na produção de esmaltes de utensílios (panelas).

- O boreto de alumínio e o carboneto de boro por serem substâncias de
alta dureza são utilizados na fabricação de abrasivos (lixas, jato de areia).
- É utilizado na fabricação de instrumentos medidores de nêutrons.
- Por sua capacidade de absorção de nêutrons é usado com a função
de controle de fissão nuclear em cadeia nos reatores atômicos.
- Na indústria farmacêutica o ácido bórico é usado com anti-séptico
para os olhos.
- Já foi utilizado como conservador de alimentos, porém esta proibido por ser prejudicial à saúde quando ingerido.
- Detector de radiação gasosa, para tal é utilizado o trifluoreto de boro capaz de monitorar os níveis de radiação na atmosfera.
- Catalisador de reações orgânicas (polimerização).
- Em ligas metálicas aumenta a resistência plástica do metal e a rigidez do material.
- Em pequenas quantidades ajuda no crescimento dos vegetais. Em grandes quantidades é tóxico.
- O boro ocupa 38º lugar em abundância na crosta terrestre. As maiores fontes de obtenção de boro puro são a partir do bórax (tetraborato de sódio) Na2B4O7.10H2O e o ácido encontrado em minas a céu aberto nos Estados Unidos e Turquia.
EL DISEÑO DE LA OXAMNIQUINA
Máster Interuniversitario en Química
Ivonne Suárez
Álvaro Ruíz

OXAMNIQUINA
Es un fármaco usado en el tratamiento de la Esquistosomiasis. Una enfermedad causada por un parásito Platelminto.

Es muy importante en los paises en vías de desarrollo.

Se estima que 200 millones de personas se afectan y 500.000 mueren al año por esta enfermedad.

A principios de 1960, los únicos medicamentos disponibles eran de estructura tricíclica: lucantona y los compuestos de antimonio stibocaptate.
Este parásito penetra rapidamente en su forma larval por la piel de los humanos y pasa al torrente sanguineo donde se desarrolla.

Las hembras producen huevos que quedan atrapados en órganos y tejidos, produciendo inflamación y una larga enfermedad debilitante que puede durar hasta 20 años.

Existen 3 especies patógenas de este parásito
Schistosoma mansoni, S. haematobium,
y S. japonicum.
1
2
3
4
6
8
LUCANTONA
,TEBAC
90°C
+
+
Ó
Ó
RIGIDIFICACIÓN DE LA MOLÉCULA
Inició un proyecto destinado a desarrollar:

Un agente activo por vía oral, no tóxico.
Eficaz como una dosis única.
Activo contra las tres cepas patógenas.
Asequible para los pacientes en países
en vía de desarrollo.
1964
ANTECEDENTES
Inconvenientes:
regímenes de dosificación frecuentes y efectos secundarios tóxicos (corazón y sistema nervioso central).
Inactivo oralmente
CABEZA DE SERIE
La Lucantona fue elegido como cabeza de serie por ser activo por vía oral.

Se decidió intentar simplificar el sistema tricíclico para comprobar si era el activo.

En la estructura se conservó el anillo aromático que contenia un metilo y cadenas laterales -aminoetilamino- para entre sí. Y se probaron varios sustituyentes.

Sustituyendo el S por un Cl se obtuvo buena y mejor actividad, obteniendo el compuesto Mirasan.

Fue activo contra el parásito
Bilharzia
en ratones, pero no en los seres humanos.


Se dedujo que el -aminoetilamino- de la cadena lateral era importante en la unión del fármaco al sitio de unión y debía adoptar una conformación particular.

Por lo tanto, se restringió el número de posibles conformaciones mediante la incorporación de la cadena lateral en un anillo.
Activo en monos
Activo en ratones
Mayor actividad. Se concentraron en este compuesto.
MODIFICACIONES DE LA ESTRUCTURA II
La estructura fue modificada por diversos sustituyentes y patrones de sustitución en el anillo aromático y mediante la variación de sustituyentes alquilo en los grupos amino.
Conclusiones
1. Fue posible variar sustituyentes en el anillo aromatico, pero el patrón de sustitución no puede ser modificado porque es esencial para la actividad.
2. La sustitución del Cl con un elemento más electronegativo mejora de la actividad, siendo el grupo nitro el mejor sustituyente.
3. Se encontró que las mejores actividades se presentaban si el grupo amino en la cadena lateral era secundario y no primario o terciario.
4. El grupo alquilo unido al N puede ser aumentada hasta 4 unidades aumentando la actividad,
pero cadenas más largas reducen la actividad. (Sustituyentes voluminosos evitan la unión al sitio
activo de la molécula).
5. La ramificación de la cadena aumenta la actividad. (posiblemente aumentan interacciones con
una región hidrófoba del sitio activo y la lipofilia del fármaco puede ser mayor, lo que permite un
paso más fácil a través de las membranas celulares.
6. Poner un grupo metilo en la cadena lateral elimina la actividad (bloqueo conformacional).
7. La extensión de la longitud de la cadena lateral con un carbono
más elimina la actividad.
Estructuras síntetizadas
con estas conclusiones

Estructura III
Esta es la estructura óptima sobre la base de los resultados. Tiene un centro asimétrico y la actividad fue mucho mayor para un enantiómero.
Estructura IV
Rigidificación de la molécula mediante un anillo, Aunque con esta modificación se obtuvo una buena actividad.

Se obtuvieron algunos resultados contradictorios en comparación la estructura III: Un sustituyente Cl en el anillo aromático
anillo era mejor que un grupo nitro y podría ser en cualquiera de las dos posibles posiciones orto con respecto al grupo metilo.
Estructura V
La adición de un grupo metilo adicional al anillo aromático genera un aumento en la actividad, lo que sugiere un mejor acoplamiento con el sitio activo.

Era tres veces más activo que la estructura III.
Decisión final
La estructura III se eligió para
mayor desarrollo por:

Los resultados preliminares de toxicidad.
Más barato de sintetizar,
porque es una molécula más simple.
LA OXAMNIQUINA
Estudios sobre el metabolismo de la estructura III reveló que el grupo metilo en el anillo aromático se oxida a un grupo hidroximetileno y que los metabolitos resultantes eran compuestos más activos. Por lo que se concluyó que estaba actuando como un profármaco.

Por lo tanto, el grupo metilo fue sustituido por un hidroximetileno (que puede estar implicado en una interacción adicional con el sitio activo) formando la oxamniquina.

La droga fue puesta en el mercado en 1975, 11 años después del comienzo del proyecto.

Cumple con los objetivos del proyecto, excepto que no es activo para las 3 cepas.
Desarrollo
Mecanismo de acción
Se cree que la activación previa de la droga esta implicada por una enzima sulfotransferasa que está presente en las células del parásito, pero no en células de mamífero.

Cuando la oxamniquina se une al sitio activo de la enzima
schistosomal
,
el grupo hidroxilo se convierte en un éster de sulfato. De esta manera el N del anillo aromático puede compensar su par de electrones libres.

La estructura formada evita la replicación del ADN. En si la oxamniquina esta actuando como un profármaco.
Síntesis
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