Loading presentation...

Present Remotely

Send the link below via email or IM

Copy

Present to your audience

Start remote presentation

  • Invited audience members will follow you as you navigate and present
  • People invited to a presentation do not need a Prezi account
  • This link expires 10 minutes after you close the presentation
  • A maximum of 30 users can follow your presentation
  • Learn more about this feature in our knowledge base article

Do you really want to delete this prezi?

Neither you, nor the coeditors you shared it with will be able to recover it again.

DeleteCancel

Antiangiogenees

No description
by

Lilly Veskemaa

on 15 April 2010

Comments (0)

Please log in to add your comment.

Report abuse

Transcript of Antiangiogenees

1863 – Virchew ja Thiersch tegid kindlaks tuumorite kapillaarse võrgustiku olemasolu, mis tekib peremeesorganismi vaskulatuurist.
Vähkkasvaja antiangiogeenne ja antivaskulaarne ravi Lilly Veskemaa
15. rühm Ajaloost 1971 – Judah Folkman pakkus välja idee, et tuumori angiogeneesi pärssimine võiks olla efektiivne kasvajatevastases ravis.
Kuidas suurendavad tuumorid oma verevarustust? Pungumine olemasolevatest veresoontest – aeglane, kuid võimaldab luua ühendusi avaskulaarsete alade vahel.
Olemasolevate veresoonte läheduses kasvamine – metastaasid.
Olemasolevate veresoonte longitudinaalne lõhenemine – kiire.
Endoteliaalsete eellasrakkude (EPC) värbamine luuüdist.
Tuumorite vaskulatuur on ebanormaalne:

Veresooned on lekkivad, väänlevad ja peritsütaarne kate on puudulik

Puudub veresoonte hierarhiline korraldus. Angiogeneesis osalevad mediaatorid VEGF perekond:
VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E,
Platsentaarsed kasvufaktorid: PIGF-1, PIGF-2.
FGF- fibroplastide kasvufaktor
IL-8
EGF – epidermaalne kasvufaktor
PDGF- trombotsüütidest pärinev kasvufaktor ANGIOGENEESI SOODUSTAVAD ANGIOGENEESI PÄRSIVAD Trombospodiin-1
IL-10
Angiostatiin
Endostatiinn
TIMP-1
VEGF VEGF tootmine suureneb hüpoksia (HIF-1α), EGF, PDGF.

VEGF sekreteerivad kasvaja parenhüüm ja strooma.

Võimas EC-spetsiifiline mitogeen.

Soodustab
(+angiopoetiin/Tie) veresoonte basaalmembraani eraldumist → lekkivus suureneb.
(+bFGF, angiopoetiin1-2) EC proliferatsioooni, migratsiooni ja uute soonte moodustumist.
(+bFGF, MG-CSF, IGF-1, angiopoetiin-1, SDGF) EPC-de mobiliseerimist luuüdist.
Arvatakse, et VEGF mõjutab ka otseselt tuumorirakkude proliferatsiooni, migratsiooni ja invasiooni, sest VEGFR ja tema koretseptor on ekspresseritud mõningate tuumorite pinnal.

Aitab tuumoril “põgeneda” immuunsüsteemi eest, sest pärsib dendriitrakkude küpsemist ja seega alandab tuumori Ag esitlemist. VEGF-R Türosiinkinaasne retseptor: Alatüübid: Ekstratsellulaarne osa, mis sisaldab 7 Ig-sarnast domeeni.
Transmembraanne osa
Türosiinkinaasse aktiivsusega itratsellulaarne osa
VEGF-R1- EPC värbamine,
VEGF-R2 - mõjutab EC proliferatsiooni, ellujäämist, permeaablust.
VEGF-R3- ebrüonaalne CVS areng ja postnataalne lümfangiogenees
Koretseptorid: neuropiliin-1, neuropiliin-2 Antiangiogeenne ravi Tegemist on anti-VEGF raviga.

Põhiliseks sihtmärgiks on praegu VEGF-A ja tema peamine retseptor VEGFR-23
Bevazicumab Rekombinantne humaniseeritud VEGF-A vastane antikeha. Ainuke antiangiogeenne ravim, mis on on saanud FDA ja Euroopa Ravimiameti heakskiidu:
Kasutamine koos klassikaliste kemoterapeutikumidega metastaatilise kolorektaalse kartsinoomi, NSCLC, rinnavähi ja glioblastoma multiforme ravis.
Kliinilised uurngud on näidanud, et B põhiline mehhanism on tuumori vaskulaarse võrgustiku normaaliseerimine, mis soodustab kemoterapeutikumide efektiivsemat koheletoimetamist.

Ei ole efektiivne monoteraapiana.

Parimate tulemuste saavutamiseks on vajalik ravimite täpne ajaline manustamine.
Poolväärtusaeg: 11-50 päeva.

Kõrvaltoimed:

Hüpertensioon, proteinuuria, epistaksis, ülemiste hingamisteede infektsioonid, GI häired, peavalu.
GI perforatsioon, hemorraagiat, trombolüütilised nähud.

Kõrvaltoimed on seotud VEGF füsioloogilise toime blokeerimisega:

Väheneb NO tootmine→hüpertensioon
Normaalsete kapillaaride regressioon→ verejooksud, proteinuuria.
Aflibercept e VEGF-Trap Tegemist on lahustuva peibutisretseptoriga
Koosneb:
VEGF-R1 ekstratsellulaarne 2. Ig-sarnane domeen
VEGF-R2 ekstratsellulaarne 3. Ig-sarnane domeen
Ig-G1 Fc regioon
Kõrge afiinsus VEGF-A kõigi 4 isovormi suhtes ja ka PIGF suhtes.

On olnud efektiivne prekliinilistel mudelitel ja varastes kliinilistes uuringutes.

Kliiniliste uuringute III faas: eesnäärme-, pankrease- , kolorektaalse- ja mitteväikerakulise kopusvähk (NSCLC).
HuMV-833 Humaniseeritud Ig-G monoklonaalne antikeha, mis seostub spetsiifiliselt VEGF-A 2 isovormiga: 121,165
Suuremolekulilised ravimid IMC-1121b e. Ramucirumab
Inimese monoklonaalne Ig-G1 VEGF-R2 vastane antikeha.

Seega blokeeritakse endogeense ligandi seostumine.

Loodetakse tulemusi: rinna-, hepatotsellulaarse ja renotsellulaarsse , prostata-, munasarja-, NSCLC-, kolorektaalse kartsinoomi ja maliigse melanoomi vastu.
VEGF-R-i vastu suunatud VEGF vastu suunatud IMC-18F1
Inimese monoklonaalne kõrg-affiinne antikeha endoteelil ja tuumorirakkudel ekspresseeritava VEGF-R1 vastu.

On näidanud efekti inimese rinnanäärme vähi vastu ksenograft mudelil hiirtel.
Väikesemolekulilised ravimid Suuremolekulilised ravimid monoteraapiana Kuna nende molekulidel on kindel sihtmärk ja tuumoril on võimas proliferatsioonivõime, siis on suur tõenäosus ravimresistentsuse kujunemiseks.

Resistentsusmehhanismid:

Tuumorirakk adapteerub reageerima kõrgema efektiivsusega teistele proangiogeneetilistele molekulidele (FGF)

Tuumori kasv suureneb ümber olemasolevate veresoonte, kõrvaldades sellega vajaduse uute veresoonte järele.
TKI-türosiinkinaasiinhibiitorid Türosiinkinaassete retseptorite perekonda kuuluvad paljud angiogeneesis olulised retseptorid:
VEGF-R1-3
PDGF-Rα ja –β
c-KIT
EGFR
FGFR
Kuna need retseptorid on struktuurselt sarnased, siis TKI-d ei toimi mitte ühte kindlasse türosiinkinaasi, vaid mitmesse samaaegaselt.

Selle eeliseks on resistentsuse kujunemise väiksem tõenäosus ja võimalus peatada kasvaja areng mitme erineva signaalraja kaudu.
Toimemehhanism

Seostumine intratsellulaarse ATP- taskuga

Seostumine intratsellulaarset substraati siduva osaga.
Sorafenib Sunitinib VEGF-R2 ja -3, Raf, PDGF-Rβ, c-KIT, Flt3.

mitteresekteeritava hepatotsellulaarse kartsinoomi ja renotsellulaarne kartsinoomi ravi.
VEGF-R2, PDGF-Rα ja –β, c-KIT, Flt3, RET.
metastaatilise renotsellulaarne kartsinoomi, GI stromaalsete kasvajate ravi.
Vandetanib Toimepunkt: VEGF-R1-3, PDGF-Rβ, EGFR, RET.

EGFR signaalrada on häirunud paljude epiteliaalset päritolu kasvajate korral: metastaatiline pankrease vähk, NSCLC, kolorektaalne kartsinoom, skvamoosrakulised pea- ja kaelakasvajad.

Seega Vandetanibi kasvajavastane ja antivaskulaarne toime võiks olla efektiivne just nende kasvajate ravis.

Paremaid tulemusi on saadud NSCLC ravis, kesisemaid kolorektaalse kartsinoomi ravis.
Kvinasoliinid FDA heakskiit: Gefitinib, Lapatinib


Pärast molekulaarset modelleerimist saadi kvinasoliinid, mis kovalentselt alküülivad türosiinkinaasi tsüsteiinijäägi ATP-taskus, mis tagab retseptori pöördumatu inhibeerimise.

Ksenograft mudelitel on näidatud, et see pikendab oluliselt nende toimet ja aitab säilitada tuumori staasi.
Kasvaja vaskulatuuri hävitavad molekulid Kaks lähenemist:
Ligand-vahendatud: peptiidid või antikehad on suunatud molekulide vastu, mis asuvad endoteelil või basaalmembraanil.

Molekulid, mis selektiivselt inhibeerivad tuumori endoteeli rakkude bioloogilist funktsiooni.
Robo4 - angiogeneesis osalev rakupinna molekul, mis on spetsiifiline kasvaja veresoontele.

PSMA - prostatavähi ravi, teiste kasvajate metastaasid.

Fosfatidüülseriin - erinevalt normaalsest vaskulatuurist asub kasvaja endoteelis plasmamembraani väliskihis. Bavituximab – monoklonaalne antikeha. NB! Radioteraapia tõstab tundlikust sellele ainele, sest suurendab FS ekspressiooni.
Tuumorspetsiifiline fibronektiini isovorm
Tuumorspetsiiline tenastsiin
Endoteeli markerid
Ekstratsellulaarse maatriksi molekulid, mis on tekkinud alternatiivse splaissingu tulemusel:
Tuumorspetsiifilised antigeenid Tegemist on antimitootiliste ainetega

Põhjustavad kohest ja suurt tuumori verevoolu vähenemist.

Tuumorite vaskulatuuri ebanormaalsus teeb nad eriti tundlikuks nende ühendite suhtes.

Tuntuim ühend: kombrestatin A-4 O-3-fosfaat (CA4P) e. Zybrestat
põhjustab 12h verevoolu lakkamise tuumoris.
Anaplastne kilpnäärme vähk, NSCLC, munasarjavähk, kaela ja pea kasvajad.
Mikrotuubuleid lõhkuvad ained Ravi strateegia Vaskulatuuri kahjustavad ained toimivad seal, kuhu klassikalised kemoterapeutikumid ligi ei pääse.

VEGF ja VEGF-R vastu suunatud ained soodustavad vaskulatuuri normaliseerumist ja parandavad seega kemoterapeutikumide kohalejõudmist sihtmärgini.

Kemoterapeutikum tapab allesjäänud vähirakud kasvaja äärealal, kus vaskulatuuri kahjustavate ainete mõju jäi madalaks.
Kasutatud kirjandus Heath, V. L. & Bicknell, R. Anticancer strategies involving the vasculature. Nature Reviews Clinical Oncology. 6, 395–404 (2009)

Ivy, S. P. et al. An overview of small-molecule inhibitors of VEGFR signaling. Nature Reviews Clinical Oncology. 6, 569–579 (2009)

Grothey, A. & Galanis, E. Targeting angiogenesis: progress with anti-VEGF treatment with large molecules. Nature Reviews Clinical Oncology. 6, 507–518 (2009)
Full transcript