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SEMINARIO 6 FARMA

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by

Miriam Vicente

on 15 December 2014

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Transcript of SEMINARIO 6 FARMA

CUESTIONES
SEMINARIO 6:
MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS. SEÑALIZACIÓN
Los canales iónicos son esencialmente
compuertas
en las membranas biológicas que permiten el paso
selectivo
de determinados iones y cuya apertura o cierre se induce por
diferentes mecanismos
. Así, los canales iónicos dependientes de voltaje se abren o cierran dependiendo del
potencial de membrana
, mientras que los canales iónicos activados por ligandos requieren la
unión de un agonista
con su receptor respectivo
CANALES IÓNICOS
1. Indique la diferencia entre un canal activado por ligando y un receptor ionotrópico.

2. ¿Pueden ser los canales dependientes de voltaje dianas farmacológicas adecuadas?
¿Cómo, si no son activados por un ligando específico?
3. ¿Qué consecuencias electrofisiológicas tiene para las células excitables la apertura de canales de sodio o calcio?
¿Y su bloqueo?


4. ¿Qué consecuencias electrofisiológicas tiene para las células excitables la apertura de canales de potasio o cloro? ¿Y su bloqueo?


PROPIEDADES ELECTROFISIOLÓGICAS DE LAS CÉLULAS EXCITABLES
Son lo mismo.

Los
canales activados por ligando
son aquellos que se abren en respuesta a la unión de determinados neurotransmisores u otras moléculas.

Los
receptores ionotrópicos
son canales activados por ligando en los que su activación produce una respuesta rápida al abrir o cerrar canales iónicos
.
Producen despolarizaciones, generando potenciales de acción, o hiperpolarizaciones.

Sí.
Ya que se pueden emplear fármacos cuya misión sea
bloquear el canal
y que independientemente del potencial de membrana, éste no se abra.

Por ejemplo:
Anestesicos locales: bloqueo del canal Na+ voltaje- dependiente
Dihidropiridinas: Bloqueo canal Ca2+ Voltaje-dependiente.
SODIO
La apertura del canal de sodio produce
despolarización
, por la entrada de sodio en la célula. En las células no automáticas (células de Purkinje) intervienen en la generación de los potenciales de acción.

El bloqueo de estos canales
impide la despolarización
y por tanto, la trasmisión del impulso nervioso.

Un ejemplo de bloqueantes de los canales de sodio serían los antiarrítmicos clase 1, que retardan la conducción eléctrica del corazón:
QUINIDINA
PROCAINAMIDA
DISOPIRAMIDA

CALCIO
La apertura del canal de calcio también produce
despolarización
, por la entrada de calcio en la célula.
Algunos subtipos de canales de calcio:
canales L de calcio, en células automáticas del corazón, son los responsables de la generación de los potenciales de acción.
canales T de calcio, en las neuronas talámicas, son los responsables de las crisis de ausencia.

El bloqueo de los canales de calcio:
bloqueo de canales L de calcio, retrasan la generación del potencial de acción. Se usan como
antiarrítmicos
(DILTIAZEM, VERAPAMILO) o
antihipertensivos
(AMLODIPINA).
bloqueo de canales T de calcio, impiden las crisis de ausencia.
POTASIO
La apertura de los canales de potasio produce una
hiperpolarización
, por la salida de potasio de la célula.
En las células excitables, la despolarización celular activa los canales de K+ y facilita la salida de K+ de la célula, lo que conduce a la repolarización del potencial de membrana.

El bloqueo de estos canales da lugar a la
no repolarización
de la membrana celular impidiendo el regreso a un estado de reposo, por lo que se prolonga el potencial de acción en el tiempo (disminuye la frecuencia de las contracciones).
Los bloqueantes los canales de potasio se emplean como
antiarrítmicos
(AMIODARONA).
CLORO
La apertura del canal de cloro produce una
hiperpolarización
, por la entrada de este ion negativo a la célula.

El bloqueo de los canales de cloro provoca
despolarización
, aumentando así la excitabilidad.
Estos canales tienen poca trascendencia terapéutica.

La activación de canales iónicos, sea por cambios de voltaje o por ligandos, se traduce en
corrientes iónicas
de entrada y de salida, en una escala de tiempo que se mide en
milisegundos
, modificando de manera reversible las características electrofisiológicas de los tejidos excitables. Son comunes en neuronas (centrales y periféricas) y células musculares (liso, cardiaco y esquelético). Para su estudio, se pueden utilizar técnicas electrofisiológicas
Mecanismos de señalización de los canales iónicos.
Posteriormente, se han extendido las denominadas técnicas de “patch-clamp”, término difícil de traducir que significa
fijación de voltaje en un parche de la membrana celular.
Fue desarollado por un físico (Erwin Neher) y un médico (Bert Sakmann), que recibieron por ello el Premio Nobel de Medicina en 1991.
PATCH-CLAMP
CUESTIONES
5. Indique las principales diferencias entre las técnicas electrofisiológicas clásicas y las técnicas de “patch-clamp”.
Las técnicas electrofisiológicas clásicas:
- permite la observación directa y registro de los potenciales de acción y de la actividad eléctrica intracelular de
una sola célula
.
- invasivo: reduce la vida de la célula
- causa una fuga de iones a través de la membrana celular.

La técnica de "patch-clamp":
- permite medir las corrientes iónicas a través de
un canal de membrana individual
.
- no invasivo
- no hay fuga de iones

6. Describa las diversas configuraciones del esquema. Indique el tipo de corrientes que pueden obtenerse.
El receptor nicotínico para la acetilcolina constituye un ejemplo clásico de
receptor ionotrópico.

Su apertura, en respuesta a la fijación de dos moléculas de acetilcolina, favorece la entrada de sodio y, en menor medida, la salida de potasio.
RECEPTOR NICOTÍNICO PARA ACETILCOLINA
CUESTIONES
7. La International Union of Basic and Clinical Pharmacology (IUPHAR), dispone de una base de datos para clasificar los receptores farmacológicos ( http://www.iuphar-db.org/ ). Utilice esta herramienta para obtener la información disponible sobre el
receptor nicotínico para acetilcolina
. Revise sus distintas subunidades y su distribución tisular.
8. ¿Tiene este tipo de receptores un papel fisiológico relevante? ¿Por qué? ¿En qué órganos o sistemas?
9. Tanto los bloqueantes neuromusculares como los bloqueantes ganglionares son antagonistas competitivos de los receptores nicotínicos. ¿Afecta el bloqueo neuromuscular a la transmisión ganglionar? ¿Y el bloqueo ganglionar a la placa motora? ¿Por qué? Indique un fármaco bloqueante de cada tipo.
El bloqueo neuromuscular
no afecta
a la trasmisión ganglionar ya que los antagonistas nicotínicos empleados actúan sobre los receptores nicotínicos N1 o Nm que se encuentran exclusivamente en la unión neuromuscular.

Bloqueante neuromuscular: TUBOCURARINA o CURARE. Se usan en anestesia para producir relajación muscular.

De la misma manera, el bloqueo ganglionar
no afecta
a la placa motora ya que los antagonistas nicotínicos empleados N2 o Nn solo se encuentran en ganglios autonómicos, SNC y médula adrenal.

Bloqueante ganglionar: HEXAMETONIO.
SI, porque cuando la acetilcolina se liga a receptores nicotínicos, éstos sufren un cambio en su estructura que permite el ingreso de iones Na+, llevando a la
despolarización de la célula efectora.
10. ¿Cuál es el mecanismo por el que produce vasoconstricción la solución de KCL? ¿Es este
mecanismo similar en aorta y arteria mesentérica?
Se produce por la activación de los canales de Ca2+ dependiente de voltaje en el músculo liso,
esto provoca la entrada de Ca2+ al citosol celular, el cual provoca la salida de más Ca2+ procedente del retículo sarcoplásmico.
Esto aumenta la fosforilación de la miosina celular, produciendo contracción. Este mecanismo es similar en arteria aorta y mesentérica.
11. ¿Cuál es el mecanismo de señalización de NA en aorta y arteria mesentérica? ¿Es similar?
En la aorta parece evidente que el mecanismo por el que la NA produce la contracción es dependiente de la concentración de Ca2+ extracelular, mientras que el de la arteria mesentérica, o no depende de ella o es mucho más independiente.
En este caso los mecanismos son diferentes.
12. ¿Por qué la omisión del calcio extracelular no modifica las respuestas vasoconstrictoras a
NA en vasos mesentéricos pero sí en aorta?

Los receptores para noradrenalina en la arteria mesentérica activan la proteína Gq ligada a la fosfolipasa C, esta da lugar a IP3 que activa los canales de Ca2+ de los depósitos intracelulares y aumenta el efecto vasoconstrictor.

Mientras que la aorta utilizaremos un mecanismo relacionado con las proteínas Gi y Gs que utilizan el Ca2+ extracelular.
13. ¿Qué significado tiene la incorporación de 45Ca2+? ¿Por qué no aumenta en arterias
mesentéricas tratadas con NA? ¿Es que la contracción inducida por NA en estos vasos no
necesita calcio como señalizador?

El 45Ca2+ es un marcador que indica el calcio extracelular tomado por los tejidos. No aumenta porque las arterias mesentéricas utilizan un mecanismo bastante independiente de de Ca2+ extracelular.
Imagine ahora que hace unos experimentos similares en estos vasos utilizando una sonda
fluorescente (fura-2), que se incorpora a las células y, una vez en el citoplasma, aumenta su
excitabilidad y emite luz cuantificable cuando se incrementan los niveles de calcio
citoplasmático (Figura 10).


15. Indique a qué tipo de receptores pertenece el receptor de eritropoyetina. ¿En qué escala
de tiempo actúa este tipo de receptores? ¿Cuáles son sus consecuencias?


14. Prediga que ocurrirá en arteria aorta y arteria mesentérica de rata, previamente incubadas con fura-2 y estimuladas con 80 mmol/l de KCl o NA. ¿Aumentaría la fluorescencia del fura-2? ¿Cómo y por qué?


Cuando se aumenta la concentración de KCl tanto en aorta como en mesentérica se activarán los canales de Ca2+ voltaje dependiente, por lo que aumentará la concentración de este ión en el citoplasma y aumentará la fluorescencia por ello.

Si se introduce la NA, aumentará su Ca2+ intracelular en la aorta, que era la dependiente de la entrada de Ca2+.En la mesentérica, también aumenta la concentración intracelular de Ca2+, no obstante, esta provendrá de los depósitos intracelulares casi exclusivamente, por lo que también aumentará la fluorescencia.



Receptores con actividad enzimática tirosina-quinasa extrínseca, mediada por JAK/STATS. Actuará en una escala de horas o días. Se encargaran de inducir un cambio en la expresión génica.

16. Indique los mecanismos de señalización activados por la eritropoyetina. ¿Pueden modificar la expresión génica? ¿De qué manera?

La EPO emplea un sistema de cascada intracelular mediado por las proteínas JAK/STAT. Su objetivo final, es modificar factores de transcripción, de modo que se active una determinada porción de DNA, que produzca los efectos de proliferación eritrocitaria deseados.

17. Utilizando la base de datos de la IUPHAR (http://www.iuphar-db.org/searchPage.jsp) localice el receptor
metabotrópico β1-adrenérgico y describa sus características y sus correspondientes agonistas y
antagonistas. ¿Cuáles son sus mecanismos de transducción? ¿En qué órganos o sistemas
pueden estar presentes?

http://www.iuphar-db.org/DATABASE/ObjectDisplayForward?objectId=28&familyId=4


18. Utilizando la base de datos de la IUPHAR (http://www.iuphar-db.org/) localice el receptor
enzimático hidroximetilglutaril-CoA-reductasa y describa sus características y sus posibles
inhibidores ¿Cuáles pueden ser sus posibles usos terapéuticos?

http://www.iuphar-db.org/DATABASE/ObjectDisplayForward?objectId=639
La pravastatina es un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa. Esta enzima cataliza la conversión de la HMG-CoA a mevalonato, uno de los pasos pertenecientes a la vía metabólica para producir colesterol e isoprenoides.
los inhibidores se llaman estatinas, y se emplean para tratar la hipercolesterolemia, uno de los tratamientos mas utilizados en la actualidad.

Las células excitables tienen la capacidad de
responder a los estímulos
generando un impulso nervioso que se transmite a otra neurona, a un músculo o a una glándula.

PROPIEDADES:

1. EXCITABILIDAD

2. CONDUCCIÓN

3. REFRACTARIEDAD
APERTURA: DESPOLARIZACIÓN (GENERACIÓN DEL POTENCIAL DE ACCIÓN)
BLOQUEO: IMPIDE DESPOLARIZACIÓN (TRANSMISIÓN DEL IMPULSO NERVIOSO)
APERTURA: DESPOLARIZACIÓN (GENERACIÓN DE POTENCIAL DE ACCIÓN)
BLOQUEO: IMPIDE DESPOLARIZACIÓN (CONTRACCIÓN MUSCULAR)
APERTURA: HIPERPOLARIZACIÓN
BLOQUEO: DESPOLARIZACIÓN
APERTURA: HIPERPOLARIZACIÓN
BLOQUEO: NO REPOLARIZACIÓN
Acoplado a proteína Gs, que estimula la adenilato ciclasa. Produce un aumento de cAMP. Esto activa la proteina quinasa A, que a su vez fosforila varios sustratos, por ejemplo los canales de Ca2+ tipo L.
Heterotrimerico
Expresa en su gran mayoría en el tejido cardiaco.
Agonistas:
adrenalina, dobutamina, Xamoterol(a.parcial)
Antagonistas:
atenolol, metoprolol, propanolol.

http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/FamilyDisplayForward?familyId=76
DISTRIBUCIÓN TISULAR
:

ALFA
:
alfa 1 - musculatura esquelética
alfa 2 - alfa 8 - cerebro
alfa 9 - alfa 10 - pituitaria, queratinocitos

BETA
:
beta 1 - músculo esquelético
beta 2 - beta 4 - cerebro

GAMMA
: músculo esquelético fetal
(es sustituido posteriormente por las epsilon)

DELTA
: músculo esquelético

EPSILON
: músculo esquelético
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