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VPH

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Transcript of VPH

El enemigo invisible: Cómo los Papillomavirus humanos evitan el reconocimiento y el clareamiento del sistema inmune del huésped
Review
Características del VPH
Virus pequeños, no envueltos, de dsDNA
Tejido/especie-específicos
Sólo infectan epitelio escamoso (piel, mucosas)
Producen diversas malignicencias:

Verrugas genitales (LR-VPH 6 y 11)

Carcinoma cervical
Cáncer anal
Carcinoma orofaringeo
(HR-VPH 16 y 18)
Establecimiento de la Ignorancia
Ciclo de Vida Infeccioso
~8 kb de dsDNA
Organizado en regiones codificantes y no codificantes
6 ORF tempranos y 2 tardíos
LCR: crítica en replicación de DNA y transcripción viral
Requiere de la maquinaria celular del huésped
Ciclo de Vida Infeccioso
Replicación episomal baja (50-100 copias por célula)
Cuando se logran expresar E6 y E7, la maquinaria celular de replicación se mantiene, y se evita el arresto celular.
E6 --> p53
E7 --> pRb
Esta replicación se aumenta sólo cuando el queratinocito migra a capas superiores del epitelio
Disrupción de las respuestas a INF
Perturbación del procesamiento y presentación de Ag
Modulación y tráfico de CPA's
Polarización de cels T
Bajo perfil, redundancia en el código genético.
E6 y E7 regulan a la baja la expresión del TLR-9
Modulación de la Apoptosis
No hay señal del virus
E5: promueve la regulación a la baja de CD95
E6: controla proliferación por p53, c-Myc y pro-caspasa8
Baja apoptosis
INF a, b, k --> Tipo I
INF g --> Tipo II

E6 Inhibe IRF-3 (INF b)
E7 inhibe a IRF-1 (TAP1)
E6
E7
E6
TLR-3
Poca expresión de las subunidades del proteosoma LMP2 y 7
Poca expresión de TAP1 y TAP2 (chaperonas de MHC-I)
E5 previene el desprendimiento de la cadena invariante (MHC-II)
E7 (No cadena pesada)
Alcaliniza el medio
Deja HLA-C y HLA-E para que no se puedan activar linfos, y no sean atacadas por NK (reconocen cels con poco MHC-I)
E6: Regula a la baja E-Cadherinas para que las células de Langerhans (LC) no se puedan unir a los queratinocitos
E6 y E7: regulan a la baja MIP (Proteína Inflamatoria de Macrófagos) :. hay menos CPA cerca
Activación de la respuesta Th2 (promueve tumores derivados de infecciones virales)
Th2 --> IL-10 : Poca producción de HLA-I y expresión de HLA-G (mol no clásicas)
HLG: inhiben la activación de linfocitos T CD8, NK, modula a DC
Tecnología de partículas virales: L1 y L2.
L1 permite que se activen las DC, al estar unido a L2 (cápside) esto no pasa, de hecho inhiben la maduración de LC
Estratégias de Evasión
Mecanismos inmunosupresores mediados por tumores derivados de VPH
Resumen
Fig 1. Mecanismos intracelulares de evasión inmune. (A) HPV desregula la respuesta al INF vía interacción con la TYK2 (1) y el complejo p48/IRF9 (2), inhibiendo la formación del complejo de transcripción ISGF3 que se une a ISRE en el núcleo (3). (B)
HPV promueve la resistencia a la apoptosius por la down-regulation del receptor de superficie CD95 y la modulación de la formación de DISC (1), y la degradación de las moléculas proapoptoticas FADD y procaspasa-8 (2). (C) HPV baja la presentación de Ag por la down-regulation de la maquinaria procesadora de Ags por la inhibición de la expresión de subunidades del proteosoma (1), MHC-I (2), TAP (3), y reducción del tráfico de MHC-I (4) y su arresto en el aparato de Golgi (5).
Fig 2. Efectos del HPV en la respuesta inmune del huésped. (A) Mecanismos de evasión inmune empleados por una célula infectada por VPH son: Polarización de céluas T, inhibición de la respuesta de TCD8+ y modulación del tráfico de CPA. (B) Mecanismos de evasión de tumores malignos derivados de VPH incluyen reclutamiento de células inmunosupresivas, permitiendo la producción de citocinas inmunosupresoras.
La mayoría de esta información se ha obtenido de experimentos in vitro, es necesario confirmar esta información in vivo.
Mecanismos activos en infección y en tumor,
con algunas diferencias:
No hay regulación de E6 y E7 por E2, y no se "esconden" más.
Reclutamiento de células inmunosupresoras: TAM (M2) suprimen la respuesta de cels T, producen IL-10 y TGF-b; Células Supresoras Derivadas de Mieloides (MDSC) que inhiben a TCD8+ y producen ROS (Arg1)
Treg: tolerancia inmunológica: mecanismo NO claro
Comentarios Finales
Importancia de entender los procesos para diseñar terapias efectivas y eficaces, pues las terapias aplicadas recientemente no han tenido mucho éxito
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