Loading presentation...

Present Remotely

Send the link below via email or IM

Copy

Present to your audience

Start remote presentation

  • Invited audience members will follow you as you navigate and present
  • People invited to a presentation do not need a Prezi account
  • This link expires 10 minutes after you close the presentation
  • A maximum of 30 users can follow your presentation
  • Learn more about this feature in our knowledge base article

Do you really want to delete this prezi?

Neither you, nor the coeditors you shared it with will be able to recover it again.

DeleteCancel

Make your likes visible on Facebook?

Connect your Facebook account to Prezi and let your likes appear on your timeline.
You can change this under Settings & Account at any time.

No, thanks

Pharmacocinétique

No description
by

Maxime Thibault

on 20 June 2013

Comments (0)

Please log in to add your comment.

Report abuse

Transcript of Pharmacocinétique

Pharmacocinétique
En résumé
LADMER
Cas de Albert
La "lévoxétine"
Cas d'Antoinette
Cas de Thomas
L'étape durant laquelle le médicament absorbé se rend à son site d'action
Libération
Absorption
Distribution
Plan
2 cours
Pharmacocinétique
Interactions médicamenteuses

Cours de pharmacocinétique
Approche LADMER
Dosages
Libération
Absorption
Distribution
Métabolisme
Élimination
Réabsorption
Particularités pédiatriques
Références suggérées
Livres
Murphy JE. Clinical Pharmacokinetics, 5th edition. American Society Health Systems Pharmacists: 2012.
DiPiro JT, American Society of Health-System Pharmacists. Concepts in clinical pharmacokinetics. 4th ed. Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists; 2005.

Articles
Kearns GL, Abdel-Rahman SM, Alander SW, Blowey DL, Leeder JS, Kauffman RE. Developmental pharmacology--drug disposition, action, and therapy in infants and children. N Engl J Med 2003 Sep 18;349(12):1157-67.
Objectifs du collège royal
2.1.6. CLINICAL PHARMACOLOGY AND THERAPEUTICS

1. Mechanisms of action of drugs in relation to their ability to correct a pathophysiologic state
2. Pharmacokinetics in children
3. Placental transfer and breast milk excretion of drugs
4. Drug interactions
5. Modifications of drug dosage required in altered pathophysiologic states (e.g. renal failure, liver failure)
6. Therapeutic drug monitoring
Objectifs spécifiques du cours
Problèmes d'efficacité, de toxicité
Utilisation des médicaments en allaitement
Demander des dosages de médicaments
Interpréter des dosages de médicaments
Ajuster une dose à l'aide d'un dosage
Albert
6 mois, RGO
Prevacid "Fastab" 7.5 mg PO DIE
Mère vous dit que ce n'est pas efficace...

Albert n'aime pas la texture des granules...

Sa mère écrase le comprimé et le mélange dans ses céréales
Que se passe-t-il ?
Enrobage entérique du lansoprazole est détruit...
La phase de libération
Libération "entérique"
Protection
Site d'action

Libération modifiée
Prolongée
Multiphasique
Formes à dissolution orale
Enzymes pancréatiques
MII
Effet plus rapide ?
Non c'est un effet sur la dissolution

PAS sur l'absorption !!
La "lévoxétine"
Un représentant pharmaceutique vous dit:

"Notre médicament est bien meilleur, sa forme à libération prolongée assure des concentrations sanguines plus stables durant 24h !"
Qu'en pensez-vous ?
Formes à libération prolongée
Objectif: allonger la durée d'action d'une "dose" de médicament

Meilleure efficacité clinique ?

Beaucoup d'étapes intermédiaires !
Types
Orale
Pompes
Matrices
Parentéral
Dépôt
Implants
Topiques
Timbres
La libération est l'étape correspondant au relâchement de la molécule active à partir de la forme pharmaceutique vers un état disponible pour l'absorption
Antoinette
Infection urinaire non compliquée chez une adolescente de 17 ans.
Vous lui conseillez de ne pas prendre de produits laitiers 2h avant ou après la ciprofloxacine
Pourquoi ?
Complexation des quinolones avec les cations divalents (Mg++, Fe++, Ca++...)

Pour être absorbée, la molécule doit être dissoute
Diffusion simple
Transporteurs
État d'ionisation (pKa)
Site d'absorption
Compétition
Saturation
Concept central: BIODISPONIBILITÉ (F)
La fraction de la dose qui atteint la circulation sanguine
Explique les doses différentes IV/PO
Opiacés: ~50% dans la plupart des cas
Influencé par le métabolisme, on en parlera plus tard...
Cas de Thomas
Bébé né à 32 semaines, 3 jours de vie
Convulsions
Phénytoïne IV, 5 mg/kg/jour BID

La voie périphérique ne tient pas
L'infimière vous demande de passer PO

Acceptable ?
Phénytoïne orale
Phénytoïne = acide
Absorption influencée par le pH
Bien absorbé chez la plupart des patients

2 exceptions:
Tubes d'alimentation
Nouveau-nés
Nouveau-nés
L'absorption orale chez les très jeunes bébés peut être erratique
pH élevé en début de vie, se normalise en quelques jours à quelques semaines
Motilité +/- coordonnée (dumping)
Les médicaments PO sont possibles mais privilégier une administration "standardisée"
Developmental pharmacology - NEJM
Tubes d'alimentation
Souvent utilisé pour les médicaments

MAIS
Potentiel d'entraver l'absorption par:
Interaction avec la solution
Interaction avec le tube
Administration au mauvais site
Formes pharmaceutiques inadéquates
Effets secondaires (sorbitol, osmolalité)
Cas classiques
Interaction avec le tube
Phénytoïne
Carbamazépine
MMF

Interaction avec la formule
Quinolones
Warfarine

Site d'absorption
IPP
Contenu en sorbitol
Acétaminophène
Métoclopramide

Osmoloalité élevée
Électrolytes
Fer
Référence clé:
Medication administration through enteral feeding tubes
Le passage du médicament à travers un tissu pour se retrouver dans la circulation sanguine et ultimement à son site d'action
Cas de Jacob
Cas de Eugène
Cas de Jacob
Garçon hospitalisé aux soins intensifs suite à un trauma crânien

Convulsions tonico-cloniques

Phénytoïne 20 mg/kg initialement puis 5 mg/kg BID IV depuis 2 jours

Dosage: 78 µmol/L (N:40-80). Albumine: 18 g/L
Pourquoi l'albumine est-elle importante pour interpréter un dosage de phénytoïne ?
Seule la fraction libre du médicament est efficace

Important pour les médicaments hautement liés aux protéines plasmatiques
Dans le cas de Jacob
Possibilité que la phénytoïne libre soit trop élevée

Comment le confirmer ?

Dosage de phénytoïne libre
Formules prédictives
Observation clinique
Question quiz
Sur la distribution...
À partir de quel âge peut-on donner du TMP/SMX (Septra) ?
A. 2 semaines

B. 2 mois

C. 2 ans
En théorie: 2 mois
Crainte de déplacement de la bilirubine et kernictère

MAIS

N'a jamais été démontré cliniquement !

Une vieille étude (1982):
12 enfants, 28-40 sem AG, 3 jours de vie
Septra IV: pas d'effet
Cas de Eugène
Bébé d'un mois et demi allaité exclusivement

Sa mère a eu une extraction dentaire:
Rx de Empracet 1 co q6h PRN

Elle s'informe de la sécurité de ce médicament sur internet... puis vous appelle en panique !

Son bébé va-t-il mourir ?
Passage des médicaments dans le lait
Éléments à considérer

1. Poids moléculaire
2. Liaison aux protéines plasmatiques
3. Coefficient de partage
4. Absorption chez la mère et chez le bébé
5. Élimination
Cas de décès avec codéine
Mère et enfant métabolisateurs ultra-rapides du CYP2D6
Signes avant coureurs chez la mère et l'enfant

Codéine est utilisée fréquemment en allaitement

Mesures possibles:
Prendre les doses après l'allaitement
Surveiller les signes (somnolence excessive...)
Médicaments à surveiller
Ils ne sont pas nécessairement contre-indiqués mais doivent faire l'objet d'un suivi particulier
Lithium
Lamotrigine
Amiodarone
B-bloqueurs faiblement liés
(aténolol, acébutolol, bisoprolol)
Agents de contraste RADIOACTIFS
Médicaments peu inquiétants
Acétaminophène PRN
Ibuprofène PRN
Pénicillines PO
Céphalosporines PO
Benzodiazépines à courte demi-vie et PRN (lorazépam, oxazépam)
Warfarine
HFPM
Noréthindrone (Micronor)
Médicaments et allaitement
La plupart des médicaments ne sont PAS contre-indiqués en allaitement.
La monographie officielle du médicament est rarement un outil fiable.
Certains éléments sont parfois à surveiller.

Centre IMAGe: 514-345-2333
pour professionnels de la santé seulement
Métabolisme
Sera développé à la
prochaine séance
(sur les interactions)

Élimination
L'élimination de la molécule mère et de ses métabolites s'effectue principalement par le foie et le rein
Cas de Annie
Cas de Annie
Fille de 12 ans, J+14 après GMO, soins intensifs pour maladie veino-occlusive sévère
Ascite important, confusion, irritabilité, diurèse faible
Fièvre

Antibiothérapie:
Amphotéricine B liposomale
Méropénem
Tobramycine
Les antibiotique sont-ils un bon choix selon vous ?
Qu'est-ce qui vous inquiète ?
Élimination rénale
Plusieurs mécanismes: filtration, sécrétion

Diminution de l'élimination: accumulation, toxicité

Estimation la plus utilisée: clairance à la créatinine
Reflète la filtration glomérulaire
Mécanisme d'élimination le plus courant
Estimation peu précise en situation aigue
Estimation de la ClCr en pédiatrie
Estimation chez l'adulte
Chez Annie:

ClCr estimée : 32 mL/min
Suggestions ?
Tobramycine: dosages à suivre

Amphotéricine B: changer à un autre agent ?
Echinocandine ?

Méropénem: ajustement en insuffisance rénale ?
Aminosides: éliminés uniquement par filtration glomérulaire
Comment demander et interpréter le dosage...
Caspofungine est moins néphrotoxique...

Mais éliminée par le foie...
Comment déterminer l'ajustement à faire ?
Tables de Bennett
Pediatric Dosage Handbook
Sanford

Différent si TRRC ou dialyse
Méropénem: Extrait du Pediatric Dosage Handbook

Dosage adjustment in renal impairment:

Children (Aronoff, 2007):

GFR 30-50 mL/minute/1.73 m2:
Administer 20-40 mg/kg/dose every 12 hours
Élimination hépatique
Très différent de l'élimination rénale
Voies métaboliques et mécanismes multiples

Une atteinte hépatique doit être sévère pour affecter l'élimination de la plupart des médicaments

Évaluation de la fonction hépatique difficile, surtout en pédiatrie
Évaluation de la fonction hépatique
Échelle Child-Pugh

MELD
Échelle Child-Pugh
Échelle Child-Pugh
Développer pour stratifier le risque chirurgical des patients avec hypertension portale avant un shunt porto-systémique (adultes)

Corrélé au risque de mortalité pour les cirrhotiques

Pas développé pour ajuster les médicaments
MELD
Développé chez patients cirrhotiques avant shunt porto-systémique (TIPS) (adultes)

Utilisé pour prédire la survie à 3 mois

Plus ou moins utilisé pour les médicaments
Ajustement en insuffisance hépatique
Recommandations généralement vagues
"Diminuer la dose en insuffisance hépatique"...

Pour la caspofungine (Pediatric Dosage Handbook):
Dosing adjustment in hepatic impairment (based on adult data):
Mild hepatic impairment (Child-Pugh score 5 to 6): No dosage adjustment necessary
Moderate hepatic impairment (Child-Pugh score 7 to 9): Decrease daily dose by 30%
Dans le cas d'Annie
Child-Pugh = 12
Diminution de la dose de caspofungine de 30%...
Dosages de médicaments
On peut doser presque tous les médicaments
MAIS

Il n'est pas toujours cliniquement utile de doser un médicament
Aminosides
Dose habituelle de tobramycine ?

Uniquotidien vs traditionnel ?

Dosages sanguins ?

Dose pour Annie ?
Aminosides
Antibiotiques concentration dépendant
Actifs sur les gram négatifs

Toxicité significative
Néphrotoxicité
Ototoxicité
Toxicité neuromusculaire

Large variabilité inter- et intra-indivduelle

Distribution
Élimination
Absorption
Utilisation des aminosides
2 approches
Traditionnel
Uniquotidien
q8h
Pics élevés
Creux bas
q24h
Pics TRÈS élevés
Creux indétectables
Approche traditionnelle
Pédiatrie: 2.5 mg/kg/dose q8h
Adulte: 1.5 mg/kg/dose (ou 80 mg) q8h

Dosages presque toujours nécessaires
Pré et post dose à l'équilibre
Approche uniquotidienne
5 mg/kg/dose q24h
Adulte: 240 mg
Doses plus élevées selon indication

Dosages: selon indication
Uniquotidien vs traditionnel
En théorie l'uniquotidien offre:
Meilleure efficacité (ratio pic/CMI plus élevé)
Moins de toxicité (creux plus bas)
Plus simple à administrer
Moins cher

En pratique
Tendance vers efficacité supérieure et toxicité inférieure, pas clairement démontré
Attention à la néonatologie !!
La filtration glomérulaire est presque inexistante à la naissance et se développe sur quelques jours à quelques semaines

Les doses doivent être ajustées !
Demander un dosage
Niveaux visés
Traditionnel

Ratio Pic/CMI > 4; 6 à 8 est mieux
Efficacité concentration-dépendante

Creux <2 mg/L; <1 mg/L est mieux
Seul de néphrotoxicité ~2 mg/L
Ototoxicité: durée d'exposition
Neuro-musculaire: pic; durée; contexte
Uniquotidien

Ratio pic/CMI >10 (Hartford)

Creux indétectable ou très bas

Effet post-antibiotique

Chez les populations éliminant rapidement ?
Uniquotidien
Pic si on vise un pic particulièrement élevé
FKP, bactéries très résistantes
Creux pour confirmer l'élimination
Si traitement prolongé
Si doute sur l'élimination

Traditionnel
Pic et creux à l'équilibre dans pratiquement tous les cas
Confirmer l'atteinte de pics adéquats
Surtout si inflammation
Confirmer l'élimination
Annie recevait 2.5 mg/kg/dose IV q8h de tobramycine
Interpréter un dosage
Résultat du dosage sur la 3è dose:
Dose donnée à midi (précédente à 4h AM)
Pré-dose 11h55: 0.8 mg/L
Post-dose 13h05: 8.2 mg/L
Qu'en pensez-vous ?
Interprétation d'un résultat de dosage
1. Atteinte de l'équilibre et administration adéquate
Aminosides généralement données en 30 minutes
Phase de distribution de 30 minutes
2. Moment du pré dose
Au maximum 30 minutes avant de donner la dose
3. Moment du post dose
Après la fin de la distribution mais attention au délai
4. Niveau du pré-dose
<2 mg/L; préférablement <1 mg/L
5. Niveau post-dose
6-8 mg/L pour infection sanguine, cutanée simple
8-10 mg/L pour infection abdominale, abcès, etc.
10-12 mg/L+ pour infection pulmonaire
Résultat: dose de 12h (dose précédente 4h AM)
Pré 11h55 0.8 mg/L
Post 13h05 8.2 mg/L

Et si le pré avait été fait à 10h45 ?
Et si le post avait été fait à 14h30 ?

Et si la dose précédente avait été donnée à 8h AM ?

Et si le post-dose avait été de 5 mg/L
Et si le pré-dose avait été de 2.3 mg/L
Augmenter l'intervalle
Augmenter la dose
Malgré l'antibiothérapie, elle continue à faire de la fièvre
Cas de Annie
Ajout de vancomycine
Quelle dose désirez-vous prescrire ?
Désirez-vous faire un dosage ?
Si oui, comment ?
Vancomycine
Glycopeptide bactéricide
Toxicité ?
Historiquement:
Néphrotoxicité
Ototoxicité
"Mississippi mud"

Formulation moderne <3% d'impuretés
Dosages traditionnels
Creux: 5-10 mg/L
Pics: 25-40 mg/L

Basé sur données in vitro
Littérature in vivo
Pas de corrélation des pics avec efficacité (temps-dépendant)
Meilleure corrélation: AUC/CMI
Référence-clé
Rybak et al. 2009
Élaboré dans un contexte adulte d'augmentation de la résistance et de grande prévalence de MRSA
Recommandations vancomycine
Creux > 10 mg/L pour éviter résistance

Pour optimiser efficacité, AUC/CMI >400 si CMI=1
Si CMI>2 AUC/CMI non atteignable
Creux 15-20 mg/L pour infections compliquées
Endocardite, méningite, pneumonie, ostéomyélite
Creux 10-15 mg/L pour autres infections ??

Doses 15-20 mg/kg/dose IV q8-12h
Doses de charge 25-30 mg/kg, perfusions continues
Application pratique
Abandon graduel de la mesure des pics

En pédiatrie
Doses de 10 mg/kg IV q6h rarement suffisantes avec fonction rénale normale

Augmentation des doses à 15 mg/kg
Donner la vancomycine q4h ??
Attention !

Les posologies néonatales doivent être ajustées
Cas de Annie
Vancomycine débutée à 15 mg/kg/dose IV q6h.

Dosage pré-4è dose: 6.8 mg/L

Dosage effectué à 10h45; dose donnée à 11h

Qu'en pensez-vous ?
Modification de dose de vancomycine
Petit écart: tenter d'augmenter la dose
Grand écart: rapprocher l'intervalle
Un mot sur les dosages d'anticonvulsivants
Phénytoïne
Utilisé couramment en traitement des convulsions

En situation aigue, dose de charge de 20 mg/kg IV puis dose d'entretien de 5 mg/kg/jour IV BID...

Attention à la vitesse d'aministration (propylène glycol)
1-3 mg/kg/min, max 50 mg/min
Pourquoi la dose de charge ?
Phénytoïne

Cinétique non-linéaire (saturable)

L'équilibre prend plusieurs jours !
Phase de distribution >2h
90% lié à l'albumine
Multiples interactions

Niveau thérapeutique (total) 40-80 µmol/L
Phénobarbital

Cinétique linéaire mais longue demi-vie
Dose de charge 20 mg/kg
Dose d'entretien 3-5 mg/kg/j BID

Niveaux visés 80-180 µmol/L et plus
Phase de distribution de 2-3h
Équilibre: plusieurs jours - semaines

Multiples interactions
Dosages
Full transcript